活细胞就是干细胞？

sunsong7

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关于干细胞的定义：Stem cells are biological cells found in all multicellular organisms, that can divide through mitosis and differentiate into diverse specialized cell types and can self renew to produce more stem cells.(Wikipedia, the free encyclopedia)，翻译过来“干细胞是存在于所有多细胞生物机体内的生物细胞，可以通过细胞有丝分裂分化成为不同功能细胞类型和可以自我更新制造出更多的干细胞。”，包括全能干细胞(Totipotent)，多功能干细胞(Pluripotent)，多潜能干细胞(Multipotent)，专能性干细胞(Unipotent)等，干细胞其他定义还有：
/ h9 F/ e% x/ H' ~* ]+ f1 z* C& n一类具有自我更新和分化潜能的细胞。1 L! m/ f! a# h: r$ d
一类具有自我复制能力(self-renewing)的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。
1 D5 X" e0 p( r& D- |  i1 _& R3 Q一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能。5 I- L( J7 f  L
原始的未特化的细胞，保留了特化出其它细胞类型的能力。
6 y! w0 S$ n: \# D- h0 N未成熟细胞，它未充分分化，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能;
* ]8 f3 {& M" z5 ], X具有自我更新能力、同时也可分化成特定组织的细胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。
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8 x* p" @  A5 ?) E. X9 C" \与干细胞类似细胞是祖细胞(progenitor)：发育中通过一系列分裂产生不同细胞谱系的细胞。
0 x. ~) Y7 s$ N4 z2 L, G1 U1 v定向祖细胞（committed progenitors）只能成长为某一类型的成熟细胞，
) O/ I$ Q6 f  V# W; x前体细胞（precursors）能进一步分化发育成为成熟细胞的细胞群。
3 A- k1 D: G4 Z& N3 G, @2 Z5 P多能祖细胞（multipotent progenitor），一种可以成长为同一谱系任何成熟细胞但无自我复制能力的细胞。（参见：http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(07)00218-4 ）
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  }2 _) n3 y( W& `再有就是终末分化细胞（terminal differentiational cell）,又称不育细胞或不分裂细胞，指一旦生成后终生不再分裂的高度分化的成熟细胞（mature cel）。
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+ m& J8 c$ S+ [  `7 W综上所述，所谓“干细胞”只是一个人为的界定，是一类定义不十分明确的细胞群，在概念上还与其他细胞有较多交叉，造成研究对象的混淆，Haematologica杂志讨论过“Mesenchymal stem cells: the fibroblasts’ new clothes?”  老狼也曾发帖讨论过相关话题：“间充质干细胞、成纤维细胞，还有MEF本质上是一回事吗？ http://www.stemcell8.cn/thread-30288-1-1.html ”， 最终都未得到明确的结论，那么干细胞的本质到底是什么呢？0 K) Z7 ?% k# j2 D; g+ v; m, p

' q. n' @/ f2 N& e分析干细胞定义，其根本特征在于“可复制(self-renewing)”和“可塑性（plasticity）”，下面讨论一下老狼对干细胞生物学本质的认识，欢迎批评：
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所谓细胞“可复制”也就是细胞增殖（cell proliferation）的能力，通过细胞分裂（Cell Division）增加细胞数量的过程，细胞分裂是任何有细胞结构生物体的最基本属性，实质上“可复制”就是细胞“可分裂”；
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" h! S0 D5 @  s所谓“可塑性”是指细胞“可分化（differentiation potency）”，在个体发育中细胞分裂后代在形态结构和功能上发生稳定性的差异的能力，分化是细胞命运决定过程中基因循序差异表达的结果。分化过程中细胞分裂具有不对称性，可产生不同的子细胞，实质上“可塑性”就是细胞“可不对称分裂（Asymmetric Cell Division）”；
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- z0 p' R2 @) `9 N那么哪些细胞可复制？什么样的细胞可分不对称分裂呢？答案是死细胞（dead cell ）一定不可分裂，不可分裂的细胞一定不发生不对称分裂；
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0 }$ r/ H) t" ]2 k6 ]" U; I. b死细胞 就是死亡的细胞，单细胞生物（微生物）死亡的定义是“不可逆地失去复制能力”，对多细胞生物来讲情况依然如此，终末分化细胞不可分裂，虽然仍具有完整的细胞结构但其命运直接指向了死亡；
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除了死细胞其它所有的细胞都是活细胞（viable cell），活细胞进入细胞周期（cell cycle)就会进行细胞分裂，活细胞离开细胞周期（G0期）只是暂时停止细胞分裂去执行一定生物学功能，返回细胞周期后仍然会进行细胞分裂；
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1 M. ]# M0 {3 Z$ l- i细胞分裂过程由细胞质负责细胞决定(cell determination)，细胞质的成对称性决定是否进行分化；, b9 L* a' e# k& U. C0 F; k$ l

5 n" s5 h  _. Z细胞质通过细胞膜与其所处的微环境（microenvironment）交流物质、能量和信息；  i3 e9 f  S! ^3 `/ y# |
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细胞间相互作用（cell–matrix interactions）及细胞与细胞外基质（extracellular matrix）以及外界物理、化学、生物因素决定和影响这细胞微环境；# J* c9 q. ]* u2 ]0 t9 I

+ W3 b- F4 H  M' N* P细胞的微环境的动态性决定了微环境是不对称的，微环境的不对称性决定了细胞质的不对称性，当细胞质的不对称性超过了一定的阈值（threshold）细胞就会发生不对称分裂；
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因此所有活细胞都具有不对称分裂的潜能，就是说活细胞都是可分化的，都具有“可塑性”；
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- o  a; q8 V3 ?4 y8 h% R$ R' q由此可以得出：活细胞都是可复制的，都具有可塑性；
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' a$ [0 k5 ]- [% m 结论：活细胞就是干细胞
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ljs

文章最后结论活细胞就是干细胞说的有些勉强，但是文中“综上所述，所谓“干细胞”只是一个人为的界定，是一类定义不十分明确的细胞群，在概念上还与其他细胞有较多交叉，造成研究对象的混淆，”很赞同，支持

aminhair

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One Cell One Dream！但是就像人类社会一样，由于集体的组织性，他与生俱来的特性决定了其命运。“有钱的，有能力的”都是干细胞，其他的是“平民百姓”。但都是干细胞就成为瘤子了，谁也不服谁，若都是终末分化细胞就没有机体的更新和补充新新细胞的源泉了。; n# w* T! W2 H) T( d# W
关于你说的其实你看的定义出处并不是什么“正规”的文献或书籍。而是一个网站甚至说是一种网页。这么说来整个推论的出发点就有可能有问题。7 |- j+ f, B; f0 f! ^# d
二、平民与富人有很大的界限吗？我想你考虑这个问题也就想明白了吧！资本家、中产阶级、中下阶级、贫穷。。。。之间是过度的。
( B, `0 H5 s( ?# l三、如果真的需要给出定义，我想是有的。只是时代与时代的定义不同。是进化的。
: [& X3 y, s0 b4 t$ l1 s四、我想你最后得到的结论至少不符合目前提出的定义吧。是不是有点超前了呢？呵呵
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1 |% N. v. q" ^' i& r, ?见笑！

get0715

所谓“细胞的微环境的动态性决定了微环境是不对称的，微环境的不对称性决定了细胞质的不对称性，当细胞质的不对称性超过了一定的阈值（threshold）细胞就会发生不对称分裂”，由微环境决定的一些发生不对称分裂的体细胞毕竟只是少数的体细胞，而且也是由细胞的内在基因所决定的，如果细胞内的多数的基因已经彻底甲基化或者是已经进入程序性凋亡的细胞，即使给它超过了一定阈值的微环境，它也是不可能进行不对称分裂的，也就不可能有可塑性。/ A$ f) e9 e7 P7 _7 Z# c
因此不能说活细胞就是干细胞。

sunsong7

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( n2 o8 W' T4 ]( ~6 _9 k- P; l- w( X" u( j& E' f( E( u
你的观点包括两个方面：- ~6 c" D: _. y/ K3 c5 r
1. 如果细胞内的多数的基因已经彻底甲基化即使给它超过了一定阈值的微环境，它也是不可能进行不对称分裂的，也就不可能有可塑性。
8 B& \! S% r6 H2 f# G2.如果已经进入程序性凋亡的细胞，即使给它超过了一定阈值的微环境，它也是不可能进行不对称分裂的，也就不可能有可塑性。; J7 k' S. @( O3 L9 H6 x" l* a2 _% `/ n

1 b8 v0 H+ P1 \2 g+ Y; r" Y) q9 p9 v首先，“多数基因已经彻底甲基化”和“程序性凋亡的细胞”一个恐怕属于终末分化细胞，另一个是濒死细胞，他们都不能够分裂，按前文中叙老狼都未将其列入“活细胞”的范畴，这里不再赘述。1 l. }/ W2 @8 y8 v7 h: t* s: y

: t  M* [8 M% L5 o其次，如果多数基因已经甲基化细胞仍具有复制能力，仍可分裂，依照前文的描述这种细胞还是“活细胞”。1 s% E5 j6 o' h* c  [4 l( N) V8 r

5 \( P4 f  D  l1 V; X那么，这里就继续探讨已经甲基化细胞的不对称分裂能力和可塑性。3 o# b5 y1 s; f, S

1 m* G. m) n, x0 w遗传物质是保存基因信息的“文库（library）”，这个文库是按照个体发育和细胞分化的时空顺序进行排列组合的。细胞内某些基因永久地关闭（如DNA甲基化），而另一些基因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力，这就是细胞决定（ determination ），这种决定是稳定的、可遗传的,“决定”先于分化。) C7 S* ]3 v& k! |! |6 X+ t
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而细胞分化是指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。增殖与分化在细胞生命活动中是紧密相连的，细胞在增殖过程中进行分化，在分化过程中离不开增殖；
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因此，细胞只要能够增殖就说明细胞还活着，活着的细胞在分裂时就不可避免受到微环境因素影响造成细胞质分配的不均匀性，对于细胞个体来说其命运的会由微环境作用在细胞质上发生改变，因此细胞只要活着就有机会分裂，只要分裂就遇到分裂的不对称问题，因此说活细胞都具备分化潜能；
: f3 f" y9 A! q4 d* ?& w. l; W  m7 [: g  j  ]1 B
细胞微环境作用包括细胞之间的相互作用、细胞与粘附因子间的相互作用，细胞外基质成分、 氧气张力 生长因子、ATP、细胞因子的作用， 以及导致微环境pH、离子强度（如Ca2+ 浓度）代谢物等物理化学性质改变的因素（温度、张力、辐射、诱导物质、细菌、病毒等）, 这些因素可以通过与细胞发生直接或间接的作用来调控细胞增殖、分化、代谢和功能活动；  b$ H# c3 [+ C& H  `8 G! l
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细胞的不对称分裂是在微环境压力下作出的方向性选择，在正常微环境中细胞按照既有的程序进行分化或基因表达，在不利微环境细胞将不能正常分裂、分化或表达，在更恶劣微环境下已经“细胞决定”的活细胞表观遗传限制依然会被突破，从而发生体细胞的“重编程（reprogram）”，重编程内容也要被写入子细胞基因文档，形成新的表观遗传特征，以便继承和指导下一步细胞演进方向 ；多数的“重编程”意味着“细胞病变”，病变意味着“死亡”或“新生”；3 g1 v1 l  J* ~

4 E2 I5 A& b4 d; r简而言之，微环境可以“改写”细胞的表观遗传特征，包括甲基化特征。任何活细胞都具有分化潜能，都是具有“可塑性”的干细胞。
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sunsong7

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1 J  v6 K+ c  d$ s4 z2 N( [3 R5 l回复 aminhair 的帖子% d5 F  r/ H( l$ O% d/ h" N
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欢迎批评，, |! {+ c+ K" c2 i+ S. v
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“干细胞”这个名称中的“ 干 （stem）”字其实源于以往的植物学专著，描述植物的“茎”就使用了相同的术语,干细胞被用来展示根尖和芽端细胞，说明分生组织（meristems) 负责植物的再生能力，因此“stem”这个词也用来表明“分生”或“分裂”。
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干细胞是一个不断发展的概念，当今干细胞的的内涵和最初提出的定义大相径庭（也有一些资料关于干细胞历史介绍弄出了些阴差阳错），造成干细胞概念混乱、范畴不清研究对象没有一个生物学上的明确边界，这正是本贴讨论的初衷，老狼认为Wikipedia百科对“Stem Cell”的定义相对比较规范（见楼主原帖），如果哪位能够找到更权威的定义可以拿来共同分享。
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/ e! S. r/ f& s9 V& z下面老狼整理了与干细胞发现与定义相关的几个重要历史事件供辨析：
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干细胞的命名最早是由俄国科学家Alexander  Maksimov在柏林1908 年血液学协会代表大会上提出的，当时，他假定人体存在造血干细胞，用来产生和替代衰老的血液细胞。2 x, l2 r% m2 H

: [/ i0 A' v( d干细胞研究被认为开始于1960年代，1963年加拿大科学家Ernest A. McCulloch和James E. Till发现小鼠骨髓中可再生细胞并将其并命名为造血干细胞，开启了干细胞研究先河。
3 `: K1 g9 [3 P; ^. |1960年代，Joseph Altman 与Gopal Das报告了大脑中与成体神经发生和前进相关干细胞科学证据, 由于触犯了“神经不可再生”的教条，这项成果很大程度上被忽视了；
& B' S5 m, k& S# ?# p
& g* u! t7 I6 E5 [9 ^+ f* z$ r+ U1981年，小鼠胚胎干细胞体的体外培养条件的建立使干细胞应用的研究成为可能。Martin Evan和Matthew Kaufman等用几个近亲种系的小鼠研究表明睾丸畸胎瘤的来源于胚胎生殖细胞（embryonic germ cells, EG细胞）。他们从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠胚胎癌细胞（embryonic carcinoma cells, EC细胞），建立了小鼠EC细胞体外培养条件。由这些细胞产生的细胞系有正常的二倍型，像原生殖细胞一样产生三个胚层的衍生物，将EC细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。Gail R. Martin明确EC细胞是一种干细胞，确立了胚胎干细胞（Embryonic Stem Cell）这个概念。
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0 x& @+ \! Q1 s% \" B1998年美国有两个小组分别培养出了人的多能( pluripotent )干细胞，第一次完成了人类胚胎干细胞的体外分离、纯化、培养、扩增等里程碑技术。
# x' V' W* e5 O2 T, \$ y6 v首先，威斯康星大学的James A. Thomson研究小组使用人胚胎组织，培养出了干细胞株。在他们的实验中，人卵体外受精后，将胚胎培育到囊胚阶段，提取内细胞团细胞，建立细胞株。经测试这些细胞株的细胞表面标记物和酶活性，证实他们就是全能干细胞。用这种方法，每个胚胎可取得15－20干细胞用于培养。+ G( [! U# E1 X7 z6 g
在同一时期，约翰·霍普金斯大学的John D. Gearhart教授，领导的另一个研究小组也从人胚胎组织中建立了干细胞株。他们的方法是：从受精后5－9周人工流产的胚胎中提取生殖母细胞( primordial germ cell )。培养并建立了干细胞株，证实具有发育全能性。

sunsong7

- u. x7 x# O4 V( V+ b' d8 }) I" k' y9 X. I

( }1 v0 w# \4 L几本教科书关于干细胞的描述：+ V$ x2 t9 u) v( n% Z

' ]3 b2 {% Z7 q  X“Stem cells: Self-renewing, undifferentiated cells that can give rise to multiple types of specialized cells.”(Essentials of Stem Cell Biology  by Robert Lanza, John Gearhart, Brigid Hogan, et al. Publisher:Elsevier Academic Press. 2006)
0 D$ Q0 u# r6 g  A干细胞是能够产生多种特化细胞的、可自我更新的、未分化的细胞。7 i/ n9 L* f* `0 m& J; e

0 @- g: B. K- Z$ ^0 g  ^7 N"The term stem cells is used to describe those cells that serve as a normal reservoir for new cells needed to replace damaged or dying cells. A fundamental characteristic of stem cells is the lasting ability to multiply when called upon. Stem cells have the ability to differentiate into specialized cells that can no longer divide." (Human Embryonic Stem Cells, Second Edition by Ann Kiessling,  Scott C. Anderson Pulisher:Jones & Bartlett Learning, 2006)& ?1 n4 R- L0 [; Y
干细胞这个术语被用来描述用于更换损伤或死去细胞的新细胞源；9 J; ~2 ]3 j% }! ^
干细胞的基本特性是当需要时能够持续复制；
! f/ g4 v  }# [( b干细胞具有分化成不再分裂的特化细胞的能力。
; `5 G- O9 s5 M3 m. P7 l- E" M' M3 Q( j) ]* J- y. t4 b
"There is still no universally acceptable definition of the term stem cell, despite a growing common understanding of the circumstances in which it should be used. According to this more recent perspective, the concept of “stem cell” is indissolubly linked with growth via the multiplication rather than the enlargement of cells...Any attempt to find a universally acceptable definition of the term stem cell is probably doomed to fail. " (Stem Cell Biology BY Daniel R.Marshak, Richard L. Gardner, David Gottlieb. Publisher: Cold Spring Harbor Laboratory Press.2001)
2 N% W$ O- ?" f3 s1 O. \  h尽管越来越需要一种可被利用的共识，还是不能对干细胞下一个可被普遍接受的定义。根据最新的情况，“干细胞”这个概念与细胞复制而不是细胞扩张紧紧联系在一起...任何寻找能够被广泛接受的定义干细胞的尝试都将注定失败。

weiyepan

以前看过一些文章，说的是即使是单细胞生物，其二等分裂也只是外型上的，其生活能力还是不对称的。在我的概念中，细胞进行不对称分裂的目的有两个，一是保持种群的活力，摆脱母细胞体内的不利因素;二是延展种群的功能使种群能获得更多资源。所谓干细胞，其实就是上述两种功能的综合体，表现出来的另一项特性就是能应对外界环境变化的能力，各种通路，各种细胞表面的标记，我觉得大部分是为了细胞能更快速的对外界做出反应的手段。

get0715

回复 sunsong7 的帖子8 L; @% O$ ?; B

1 Z' b' X3 y) b, n  _, b- y. i呵呵，学习到了不少知识哦！. Z5 z- Y4 t- b
不过我也深刻的理解了您说的“活细胞就是干细胞”中的“活细胞”的范畴。
/ o, m+ P$ T, r' J5 \/ b在实验中，我们常常检测的细胞活率，也就是区分死细胞和活细胞，这里可以被台盼蓝染色或者PI染色的细胞才被称作为死细胞，而未被染色的则是活细胞，当然这里的活细胞包括了一些凋亡的细胞，同样也包括了那些已经不能分裂的细胞，这些少部分细胞已经在您的观点中被归到了死细胞的范畴。
9 S1 y: v! h. |* C实验方法确实只是我们大致辨别死细胞和活细胞的一种手段，有不完全准确的地方，但在人体中存在着大多数的不再增殖细胞群，如成熟的红细胞、神经细胞、心肌细胞等高度分化的细胞，它们丧失了分裂能力，被称终末细胞，这些细胞仍然进行着新陈代谢，维持着生命，那么这些细胞可以称作为“死细胞”么。
# Z( v/ q- U# S: Q/ S' d' y: f又在关公面前耍大刀了，呵呵，见笑
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张也行

回复 sunsong7 的帖子
5 E5 b$ b, e/ q6 V. b9 f
4 G: ^5 l. J3 h2 Y: r' b, s我觉得你的这些干细胞描述性的定义显得很苍白，容易引起歧义。
0 Z; x" P- X* b: E' r" Z: U  ~! s1 S9 @: ^! d! A# [& S
我觉得从根本上，你对“死细胞”的定义个人觉得有失偏颇，没有复制能力的细胞就是死细胞了？神经细胞和B细胞这些终末分化的细胞也不能分裂，你能说他们是死细胞吗？他们可以说是已经完全脱离了G0期，也不是所有的细胞都能脱离G0期，反过来他们脱离了G0期变成复制能力很强的细胞，这就是重编程了，这个细胞就获得了干细胞的特性了，他还是原来的细胞吗？显然不是！
' \7 P2 V/ c2 [8 h$ j7 K) M+ y
6 Y: G+ J2 [6 `- w8 s5 N0 {9 S我同意你说的活细胞都有重塑性（plasticity），这也是重编程的最初理念：“一块萝卜能变成整课萝卜”，但是正常情况下萝卜叶就是萝卜叶，萝卜叶上不会长根毛，在特殊条件下培养后才能变成整个萝卜，动物细胞也是一样，一个正常体细胞不经过重编程不会有多能性。& b) m* Z8 H4 f# v& `* J) e8 q
. ^8 \% W/ X6 l8 a" e" A) {' g1 `0 h0 `
所以，每个活细胞都有变成干细胞的潜能，不是所有不能分裂的细胞都是死细胞。' u! e9 M& I: d  j% s% k

7 ~8 C8 B! k$ V8 Z现在已经是21世纪了，对生命的认识已经进入了分子时代，这些描述性的定义显然有些过时。如果你从分子上认识干细胞和分化的细胞，我想你就不会认为活细胞就是干细胞了，比如说他们的marker，决定了他们的身份，各种体细胞的marker和干细胞的marker就有很大的不同。