癌基因表达与分子肿瘤学理论的两个悖论

marrowstem

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' H, O; Q$ b1 n+ [" H     近日阅读杂志，看到一篇第四军医大学病理教研室王瑞安教授写的文章，结合日常工作中的体会，感到心有戚戚也。顺便搜索了他们近年来发表的一系列paper，觉得其中有意义的思考很多，个人感觉他们是当今能真正静下来并能提出问题和作科学探索的人。这一点与当下学界的浮躁风气可谓形成了鲜明的对比，可谓是一道屹立在中国学术界独特的风景线。

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       我们知道，在科学研究和临床工作中，会发现一些与现有科学理论相矛盾的现象或结果，其称之为悖论（paradox）。悖论往往是科学理论的大忌，如无法解释，常提示理论体系中存在着某种错误、乃至理论体系的彻底错误。, q. L+ B0 Z' e1 n
      下面就来讲讲在乳腺癌分子肿瘤学中的两个例子：

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     1、HER2与乳腺癌1 z0 l7 ~9 S/ ^% b8 p* s/ p
     在分子肿瘤学的研究中，乳腺癌的研究进展远远高于其他种类的恶性肿瘤，目前，乳腺癌的临床靶向治疗在临床开展最早、并较为成功，其中最具代表性的是针对HER2基因表达的靶向性药物——赫塞汀的应用。* T; {, Y/ \2 V7 M' ]7 t! P
    HER2（human epithelia growth factor receptor-2）称为人表皮生长因子受体2，是已知的与乳腺癌发生、发展相关的癌基因。其作为受体激酶激活下游分子，参与促进细胞的增殖、迁移等过程。研究证明，HER2高表达的乳腺癌往往意味着预后不佳，而赫塞汀便是针对HER2阳性的乳腺癌细胞的针对性靶向药物，可以抑制其癌基因阳性细胞的增殖，在临床上取得了很好的治疗效果，虽然价格昂贵，但因为效果明确，已广泛应用于临床。( N" j5 G+ u- z7 @9 i
     但在分子肿瘤学中的一个反常现象是：乳腺原位癌（导管原位癌）中，HER2的阳性率远远高于浸润性导管癌，原位癌HER2的阳性率>50%，而乳腺浸润癌的阳性率是20%-25%。而我们知道，浸润性导管癌应该是由导管原位癌进一步演变而来的，那为什么HER2癌基因的阳性率反而会降低呢？ＨＥＲ２基因阳性可是意味着预后不好的，何况赫塞汀是取得了明确临床治疗效果的。4 c% G4 p5 G$ I7 F
　这是一个癌基因的表达与癌症恶性发展成反比的事实，所以他们认为这是一个癌基因表达与肿瘤学实际相反的一个悖论。

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　　２、乳腺小叶癌与ＥＭＴ
/ }- A6 z& n0 R　　　上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition ＥＭＴ）是胚胎时期很多组织发生细胞迁移的过程，把它引用到肿瘤转移则是肿瘤研究大牛Robert Weinberg的杰作，认为EMT是上皮性肿瘤发生早期转移的证据支持，并也有大量的高影响因子的paper发表。但在肿瘤病理上却无过硬的证据存在。尤其是乳腺小叶原位癌与EMT见似乎存在理论和事实上的矛盾。
6 l& i  c2 v" h/ u( }2 A/ T- w      EMT的分子生物学特征是Snail等转录因子的高表达，他们抑制了细胞粘附分子E-cadherin的表达，是细胞间失去粘附力、导致连接松散，从而使瘤细胞便于浸润和转移。
0 l9 b- s, H: e4 ]  t/ |     我们知道，乳腺小叶原位癌的细胞间连接松散，细胞膜失去E-cadherin的表达，与E-cadherin结合在细胞膜发挥细胞连接作用的β-catenin则转至细胞内。, w7 G/ D, y' c  k
   因此从EMT的理论看，小叶癌应该是高转移、预后较差的乳腺肿瘤。但实际上，浸润性小叶癌的预后与E-cadherin表达正常的浸润性导管癌相比，基本相同。此外，依照EMT的理论，肿瘤转移到新的器官组织后，应该发生MET（间质-上皮转化）来恢复上皮性的相比连接。但小叶癌转移到新部位后，仍然缺乏E-cadherin的表达，细胞连接仍松散。另外，乳腺小叶原位癌的瘤细胞也是缺乏E-cadherin的表达，细胞间连接也是疏松的。但临床研究提示，它们并没有表现出比其他早期肿瘤高的转移率。目前，临床上对小叶原位癌的处理是加强定期随访，不做根治手术切除，所以EMT的理论在小叶原位癌中不适用。
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   上述两个例子提示我们，肿瘤的发生机制非常复杂，习惯的线性思维很容易导致我们犯错误。但同时，我们应知道，这些矛盾也是科学发展的支点，而对这些矛盾的解释清楚，常常可导致科学研究的突破。- T0 b, y, j$ W5 K+ \
     

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       不要说我不错，以上写的主要是摘编自原文中的内容，所以应该说王瑞安教授他们的工作不错。

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xiefenghe 发表于 2012-3-28 01:12
' @' e7 R& k$ L2 X6 l那么，　请问marrowstem楼主，E-cadherin低表达同肿瘤的高转移性之间究竟有没有正性相关？另外，b-integrin ...

# R1 X# {& }( B' N
   依照EMT理论，E-cadherin低表达导致细胞间粘附性降低，使瘤细胞易于转移，所以按“理说”E-cadherin低表达同肿瘤的高转移性之间应有正相关性。$ u1 @7 n, _$ [3 j7 w. K9 B
    但实际上，浸润性小叶癌的预后与E-cadherin表达正常的浸润性导管癌相比，却是基本相同。所以他们依此提出：一个肿瘤预后事实与EMT理论不相符的矛盾之处，认为其中“也许有隐情”，因此称之为悖论。

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xiefenghe 发表于 2012-3-28 01:23 5 K0 `0 V3 N* n* S5 w
另外，在乳腺浸润性导管癌和原位导管癌的ＨＥＲ２的阳性率变化来说。可以得到两个结论，第一，肿瘤内细胞的 ...

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    一般认为，从原位癌到浸润癌，应是一个恶性程度从低到高，病情发展从前到后的过程，HER2作为一种体现乳腺癌恶性程度的癌基因，按常理讲应是：在此转变过程中，表达水平升高的过程，因为HER2 基因阳性的乳腺癌预后不好。" Z" {% M; x: N9 m5 _" j1 i/ a2 ^
    肿瘤异质性确实是一个big problem，但此文所要表达的一个中心观点是：为什么从原位癌到浸润癌，癌基因HER2的阳性率反而降低了呢？HER2阳性的原位癌需要赫塞汀来治疗吗？会不会有效呢？

marrowstem

     而事实上，不管是乳腺导管原位癌、还是小叶原位癌，临床上只需一切了之加随访，并不需要后续的化疗和放疗跟上，单纯切除的治愈率非常之高。