癌基因表达与分子肿瘤学理论的两个悖论

marrowstem

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     近日阅读杂志，看到一篇第四军医大学病理教研室王瑞安教授写的文章，结合日常工作中的体会，感到心有戚戚也。顺便搜索了他们近年来发表的一系列paper，觉得其中有意义的思考很多，个人感觉他们是当今能真正静下来并能提出问题和作科学探索的人。这一点与当下学界的浮躁风气可谓形成了鲜明的对比，可谓是一道屹立在中国学术界独特的风景线。

marrowstem

       我们知道，在科学研究和临床工作中，会发现一些与现有科学理论相矛盾的现象或结果，其称之为悖论（paradox）。悖论往往是科学理论的大忌，如无法解释，常提示理论体系中存在着某种错误、乃至理论体系的彻底错误。1 |: `4 o& F; g) x9 W4 z
      下面就来讲讲在乳腺癌分子肿瘤学中的两个例子：

marrowstem

     1、HER2与乳腺癌( J/ m. l1 v  o* c6 _
     在分子肿瘤学的研究中，乳腺癌的研究进展远远高于其他种类的恶性肿瘤，目前，乳腺癌的临床靶向治疗在临床开展最早、并较为成功，其中最具代表性的是针对HER2基因表达的靶向性药物——赫塞汀的应用。
& N* _1 V3 R9 y2 d# @7 P    HER2（human epithelia growth factor receptor-2）称为人表皮生长因子受体2，是已知的与乳腺癌发生、发展相关的癌基因。其作为受体激酶激活下游分子，参与促进细胞的增殖、迁移等过程。研究证明，HER2高表达的乳腺癌往往意味着预后不佳，而赫塞汀便是针对HER2阳性的乳腺癌细胞的针对性靶向药物，可以抑制其癌基因阳性细胞的增殖，在临床上取得了很好的治疗效果，虽然价格昂贵，但因为效果明确，已广泛应用于临床。
( H5 B6 W. v/ }3 c     但在分子肿瘤学中的一个反常现象是：乳腺原位癌（导管原位癌）中，HER2的阳性率远远高于浸润性导管癌，原位癌HER2的阳性率>50%，而乳腺浸润癌的阳性率是20%-25%。而我们知道，浸润性导管癌应该是由导管原位癌进一步演变而来的，那为什么HER2癌基因的阳性率反而会降低呢？ＨＥＲ２基因阳性可是意味着预后不好的，何况赫塞汀是取得了明确临床治疗效果的。; t' ?, T& z$ w' a: M
　这是一个癌基因的表达与癌症恶性发展成反比的事实，所以他们认为这是一个癌基因表达与肿瘤学实际相反的一个悖论。

marrowstem

　　２、乳腺小叶癌与ＥＭＴ
1 P& G) {7 @( [5 q　　　上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition ＥＭＴ）是胚胎时期很多组织发生细胞迁移的过程，把它引用到肿瘤转移则是肿瘤研究大牛Robert Weinberg的杰作，认为EMT是上皮性肿瘤发生早期转移的证据支持，并也有大量的高影响因子的paper发表。但在肿瘤病理上却无过硬的证据存在。尤其是乳腺小叶原位癌与EMT见似乎存在理论和事实上的矛盾。$ J3 _% Q5 |6 d: T' Y7 v
      EMT的分子生物学特征是Snail等转录因子的高表达，他们抑制了细胞粘附分子E-cadherin的表达，是细胞间失去粘附力、导致连接松散，从而使瘤细胞便于浸润和转移。3 J) _6 H" d/ y' F
     我们知道，乳腺小叶原位癌的细胞间连接松散，细胞膜失去E-cadherin的表达，与E-cadherin结合在细胞膜发挥细胞连接作用的β-catenin则转至细胞内。
( k! M: C( t. c   因此从EMT的理论看，小叶癌应该是高转移、预后较差的乳腺肿瘤。但实际上，浸润性小叶癌的预后与E-cadherin表达正常的浸润性导管癌相比，基本相同。此外，依照EMT的理论，肿瘤转移到新的器官组织后，应该发生MET（间质-上皮转化）来恢复上皮性的相比连接。但小叶癌转移到新部位后，仍然缺乏E-cadherin的表达，细胞连接仍松散。另外，乳腺小叶原位癌的瘤细胞也是缺乏E-cadherin的表达，细胞间连接也是疏松的。但临床研究提示，它们并没有表现出比其他早期肿瘤高的转移率。目前，临床上对小叶原位癌的处理是加强定期随访，不做根治手术切除，所以EMT的理论在小叶原位癌中不适用。
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marrowstem

   上述两个例子提示我们，肿瘤的发生机制非常复杂，习惯的线性思维很容易导致我们犯错误。但同时，我们应知道，这些矛盾也是科学发展的支点，而对这些矛盾的解释清楚，常常可导致科学研究的突破。  B: y2 R* x7 q! q4 B0 o/ X  A4 L
     

zorro

非预期的结论才可能是最有价值的发现，应该用哲学思想去知道研究，中国古代纯粹的那种哲学也是的，正反阴阳转化，你中有我，我中有你。楼主很不错的总结

marrowstem

       不要说我不错，以上写的主要是摘编自原文中的内容，所以应该说王瑞安教授他们的工作不错。

xiefenghe

那么，　请问marrowstem楼主，E-cadherin低表达同肿瘤的高转移性之间究竟有没有正性相关？另外，b-integrin同肿瘤细胞的转移能力是否正相关？谢谢

xiefenghe

另外，在乳腺浸润性导管癌和原位导管癌的ＨＥＲ２的阳性率变化来说。可以得到两个结论，第一，肿瘤内细胞的不纯一性，无论是５０％还是20%，都说明细胞是混杂的，我理解的对吗？。第二，肿瘤组织在发展的过程中经历了变化，其中之一就是HER2的阳性细胞数量的变化。早期是５０％阳性率，后期变成２０％阳性率。这个我理解的对吗？$ y+ u! M6 {' O  l* f
肿瘤就像一个胚胎一样，也在发育。
2 k: R# @- o4 @% d$ o- ^( m有点跑题了，我知道楼主的意思是让大家关注这些悖论点。以上两个悖论，是否得到大家的公认呢？

marrowstem

xiefenghe 发表于 2012-3-28 01:12
! }5 G6 a7 r* O7 N, O/ k那么，　请问marrowstem楼主，E-cadherin低表达同肿瘤的高转移性之间究竟有没有正性相关？另外，b-integrin ...

) h. M: T* k" M" R' M2 h, I3 _
   依照EMT理论，E-cadherin低表达导致细胞间粘附性降低，使瘤细胞易于转移，所以按“理说”E-cadherin低表达同肿瘤的高转移性之间应有正相关性。6 h2 W5 P; R; v5 b
    但实际上，浸润性小叶癌的预后与E-cadherin表达正常的浸润性导管癌相比，却是基本相同。所以他们依此提出：一个肿瘤预后事实与EMT理论不相符的矛盾之处，认为其中“也许有隐情”，因此称之为悖论。