Nature：颠覆传统认知 解答白介素-1α免疫学谜团

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Nature：颠覆传统认知 解答白介素-1α免疫学谜团% s, B/ ~# ]1 d# J
2013-08-14 来源：生物360 作者：koo 4 A( u: R& W7 ~' C  X
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日前，来自圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的研究人员解开了 SHP-1 基因突变导致多种炎症和自身免疫性疾病的谜团。% V' z! V6 |$ l4 O. v3 s  g' a
研究人员还发现：不同形式的白细胞介素-1（IL-1）通过不同的线路促进了炎症。这一发现颠覆了当前普遍认为 IL-1α 和 IL-1β 通过相同的信号通路发挥作用的观点。
2 V, i; w& D) n" \研究人员兴奋地表示，这些研究结果证实了阻断单个分子 IL-1α ，可保护 100% 的小鼠防止形成与人类疾病关系非常密切的一种炎症性疾病。这些结果为通向临床提供了一块跳板。' c( Z) q; R& X) K  E
SHP-1 蛋白可通过关闭控制细胞因子释放的信号系统来防止有害的炎症。这些细胞因子驱动了炎症。尽管数十年来研究人员将 SHP-1 与各种炎症和红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫性疾病联系到一起，但直到现在也还不清楚其相关机制。! q: {3 v% L" b7 N, _# ]' k% Y: @/ S
为了寻找答案，研究人员转而利用了一种罹患人类炎症性皮肤病：嗜中性皮肤病（neutrophilic dermatosis）的 SHP-1 突变小鼠模型。皮肤炎症，有时出现溃疡等疼痛性皮肤异常是这一疾病的特征。当前的核心治疗皮质类固醇（Corticosteroid）具有严重的副作用。
- b3 n4 B' E8 L! q. q& O研究人员证实， SHP-1 突变是通过一种意外的机制起作用。这一系统的特点是： PIP1 激酶和 IL-1α 发挥显著作用。激酶这一信号分子可以启动炎症过程。科学家们发现， SHP-1 突变导致了 PIP1 信号，造成 IL-1α 和其他细胞因子释放，促进和维持了炎症。敲除 RIP1 或 IL-1α 可以阻止突变小鼠体内过度的炎症和炎症相关组织损伤，恢复正常伤口愈合。
2 ^2 C$ L) D  p* j; u, |此外，实验性药物necrostatin 1还保护突变小鼠阻止了炎症驱动的组织损伤。研究人员设计这一药物旨在阻断 RIP1 活性。, ]5 k8 W$ t  o$ R
研究人员表示，敲除控制或促进炎症的其他蛋白复合物和细胞因子，则对于小鼠的炎症或疾病症状没有影响。这一列表包括 caspase 1、IL-1β 和 RIP3 等分子。 RIP3 可与 RIP1 协同作用，触发一种程序性细胞死亡启动炎症。
% }, N+ b# h( H0 H研究人员指出，当敲除 IL-1α 时，通过蛋白质复合物 NF-kB 的信号传导也下降。 NF-kB 是炎症的一个主要调控因子。这一观察发现促使更深入地了解了这一疾病的过程，表明 RIP1 和 IL-1α 是促进炎症的一个反馈回路。" @7 l5 p0 A% P8 N6 k
原文检索：
! j0 k$ h8 N& O- H2 ZJohn R. Lukens, Peter Vogel, Gordon R. Johnson, Michelle A. Kelliher, Yoichiro Iwakura, Mohamed Lamkanfi & Thirumala-Devi Kanneganti. RIP1 -driven autoinflammation targets IL-1α independently of inflammasomes and RIP3. Nature, 26 May 2013; doi:10.1038/nature12174: K3 j# D2 I5 ^