轰炸与肿块 ——癌干细胞学说的起源

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轰炸与肿块         ——癌干细胞学说的起源
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( {6 D7 ^; l* ^. f- z1945年8月，美军向日本广岛和长崎投掷了两颗原子弹。然而在这一次悲剧中，大多数人并非直接死于轰炸，也没有在前五天内死亡，而是在大约16天后死于辐射综合症(radiation syndrome)。于是在20世纪40年代至60年代，全世界的科学家都想更清楚地了解辐射综合症。人们发现辐射对身体造成的伤害主要是在造血系统(blood-forming system)。

有一个著名的实验：当辐射小鼠时，如果事先在小鼠任何一块骨骼前放置一块铅盾(lead shield)，小鼠都不会死于辐射综合症。后来科学家指出，受影响的是骨骼中的细胞；骨髓中有基本的细胞。人们把未受辐射的小鼠的骨髓转移到受辐射的小鼠身上，就能救活被辐射的小鼠。当他们移植骨髓时，用放射性标记和有限稀释定量的方法，他们发现骨髓中有许多细胞都来源于同一个细胞。同时，在这些接受骨髓移植的小鼠的脾脏中发现了许多肿块，移植的细胞数量越多，脾脏中的肿块也越多。一定存在一个单细胞使髓红样细胞增加，每一个肿块都产生于一个单一细胞。这就是干细胞生物学的起源。虽说最早形成的成体干细胞概念可以追溯到18世纪人们对组织与器官再生现象的观察，但直到此时，人们通过这种脾集落形成实验（colony-forming unit-spleen）第一次完成了对造血干细胞定量的研究。血液中确实含有一种细胞，当它分裂时，至少产生一个跟母细胞完全相同的子细胞，这就是干细胞唯一的定义。

无论一个干细胞是发生对称分裂(symmetric division)还是非对称分裂(asymmetric division)，它都会以自我更新(self-renewal)的方式进行。当它对称分裂时，它产生两个与自己相同的子细胞，从而扩大自身的数量；当它非对称分裂时，它产生一个与自己相同的子细胞和一个与自己不同的子细胞，与自己相同的子细胞保证了自身数量不受削减，与自己不同的子细胞则会分化(differentiate)成机体所需的各种各样的成熟的终末细胞(end cell)。

癌干细胞学说与干细胞的理论相伴而生，而且事实上，人们在肿瘤领域早期的一些观察也支持这一学说。这里我可以举出三点：①肿瘤通常可以被认为是起源于单细胞，但是肿瘤组织中的细胞却是异质性的(heterogeneous)。②通常需要移植大量的肿瘤细胞才能在体内形成一个肿瘤。③肿瘤中只有一小部分细胞能在体外形成克隆。因此，人们愿意相信在肿瘤中确实存在这样一种细胞，它们具有自我更新能力并且可以产生异质性的肿瘤细胞。

人们很快在体内血液系统中发现了癌干细胞的克隆和分化现象，并且随着造血干细胞标志物的发现和细胞分选技术的成熟，在20世纪90年代，人们终于分离纯化到了癌干细胞并在免疫缺陷小鼠上验证了癌干细胞的真实性。John Dick在急性粒细胞白血病(AML)患者中分离纯化了CD34+/CD38-表型的AML细胞，将这类细胞接种于NOD/SCID小鼠，可以产生类似人类的白血病，而CD34-/CD38+表型的白血病细胞却不易形成肿瘤，因此推测CD34+/CD38-表型白血病细胞是AML干细胞。进入21世纪后，人们在实体瘤（最早是在乳腺癌和脑瘤）中同样分离和验证了癌干细胞，彻底宣告了癌干细胞时代的到来。

如何在肿瘤组织中界定癌干细胞，以及用什么样的实验模型来验证癌干细胞的真实性，一直是这一领域的难题。癌症是数量庞大的不同疾病的统称，针对不同种类的癌症和不同病人，我们要想找到癌干细胞的标志物，必须用一套行之有效的方法进行验证。只有经过切实的验证，这种癌干细胞标志才有可能成为潜在的治疗靶点。验证方法是一切问题的关键。不管目前的细胞分选和在体追踪技术有多么精准和炫目，诚如John Dick发表在2014年3月《Cell Stem Cell》的一篇综述所说，在体连续成瘤能力才是验证癌干细胞的唯一标准。方向与方法是明确的。

克隆演化学说与癌干细胞学说是解释癌症起源的两大主线。克隆演化学说强调细胞随机获得累积突变而具备持久增殖的能力，而癌干细胞学说强调肿瘤组织内的层级性——只有极少数的原初突变细胞才具有持久的增值能力。不过我们必须认识到，两种学说并非互不相容。克隆演化学说可以是建立在癌干细胞学说基础上的。我们可以说，细胞通过自然选择（克隆演化学说的支持者，通常都是达尔文主义者）而具备广泛增殖的能力，这个细胞就成为了癌干细胞。而这种自然选择，可以建立在多种组织生态复杂性因素的任何可能因素之上。克隆演化学说的核心，就是“变化”。癌干细胞的基因型和表型在癌症演进过程中也是不断变化的，它唯一不变的特征就是广泛的自我更新能力。很多治疗方案只是给癌干细胞提供了另一种生存和增殖的方向。所以，我们一方面相信癌干细胞学说在解释癌症起源问题上的合理性，另一方面也要意识到，癌干细胞具有复杂的基因多样性，这在治疗方案的选择上尤其需要注意。

在此前的一系列文章中，我已经将劳斯、克努森、瓦穆斯、毕晓普、温伯格等人的贡献讲述一过；而这篇文章又将癌干细胞学说进行了阐释。至此，关于癌症起源的故事可以告一段落。

marrowstem

     物竞天择、适者生存，能生存下来的就是生命力强，这是进化论的核心内容，肿瘤细胞产生多样性，不同肿瘤克隆存活的几率就会大增，往往一个生物的习性越单一、被环境淘汰的几率就越大。农药除害虫、及杀草剂的使用都一样一样的，单一死光光、多样能留种活下来再壮大，大自然就是这样的。

knowtumor

回复 marrowstem 的帖子5 T5 t$ \' q& Q6 N
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I take it. 那么，什么是生命力强呢？异质性是生命力强吗？/ X* r5 F7 L' M: n0 ?+ B
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进化论是个近年来争论非常热烈的命题。关键的一点是“验证”的问题。从猴子变人，是没法通过再现来验证的。但从不典型增生、原位癌到浸润癌应该可以通过实验验证吧。但并没有令人信服的验证资料。
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进化论关于人和猴子的新说法是“人猿同祖”。长得像的未必是父子，也可能是兄弟。
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& d: i1 k( \3 e7 ^( O" T7 s大部分人认为黑色素瘤是从黑痣恶变来的。但实际上，绝大部分的黑色素瘤长出来就是，并没有经过黑痣的阶段。

marrowstem

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knowtumor 发表于 2014-9-18 23:54 , b8 i/ F; ~) p# ~: `! d. `
回复 marrowstem 的帖子& K1 _4 a4 a. Y+ r2 ^

2 {0 B9 k* P$ d) T8 l活下来的数量多，并非生存力”更强“。”生存力“ 不是个科学术语，因为没法量度。 ...

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      我可从来没有说过“活下来的数量多，生存力就”更强“这样的话，你一定是理解错了。再看看我说的原话，没有数量多、生存力就更强这样意思的表达，我说的异质性可不是数量多。

marrowstem

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/ h, H5 X& O' A: J: }' r回复 knowtumor 的帖子) B/ c! n8 c  e" ~# k" V

0 |$ ^" c$ ]& T, _      1、我说的是肿瘤启始细胞，而非肿瘤启示细胞；
  a6 l8 G$ L$ `! P2 R5 P$ K      2、我当然相信达尔文的进化论，而且相信肿瘤的发生、发展是有内部的基因突变证据的，不然分子生物学实验怎么能做出结果来，临床上的一些生化检验和免疫组化检查还有什么意义，全世界医院每时每刻都在这么干的。我每天就是干这个的。有时候就是只有靠免疫组化结果判断肿瘤性质或组织来源。
# D, v. K# m1 _1 \' U& W+ H       3、另外我也当然相信：不典型增生、原位癌、浸润癌是同一疾病的不同发展阶段，而非独立的疾病实体。至于为什么有的发展成癌、有的不会（占大多数）；有的很快转变成浸润性癌、有的很慢、有的一辈子不会（占大多数）就是因为有的进一步的基因突变序贯发生下去了，有的却没有。当然基因突变发生有内因和外因的关系，原因和结果相辅相成，这不正是进化论的物竞天择、适者生存的展现吗？

knowtumor

回复 marrowstem 的帖子. i; U  ~0 S' }( I9 F0 n0 U9 p' C
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活下来的数量多，并非生存力”更强“。”生存力“ 不是个科学术语，因为没法量度。蚂蚁远比大象多，哪个生存力强？

knowtumor

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3 t* K7 _% T6 e这个想法类似Vollgeinstin  的结肠癌模型，也是今年的973项目。立项者想发现到底是现有突变还是先有扩增，先有哪个基因突变，等等。
! `* n$ V+ i# r" }8 M  ~" J% ^1 a" w. r8 k2 E6 e5 n; m% q! F) @
我把”肿瘤启示细胞“ 的定义理解错了。但这么容易让人误解，名称是否合适呢？对你的很多想法认同。
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' y; }' O# E& L% g7 J  }/ @问个问题：很多科学家都在公开反对达尔文进化论了，因为随机突变和自然选择在数学概率上不成立，逻辑上就不成立。你还相信基因突变肿瘤学说吗？- c4 B7 p( {+ \3 O

  E! B! m% f; I$ V8 i* Z4 j9 j另外一个问题是：不典型增生、原位癌、浸润癌是独立的疾病实体呢还是同一疾病的不同发展阶段？你是病理医生，想听一下你的见解。* q7 W. x8 Y, |9 K0 }
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如果是独立的实体，那么，你这次诊断原位癌，相同部位的病变在半年后甚至多年后还是原位癌。如果原位癌仅是浸润癌的发展阶段，应该存在时间很短。就像人的胎儿期一样。

marrowstem

       个人认为肿瘤从癌前病变到异型增生到真正 malignant tumour的形成，其中的每一步都是因为细胞内部某个与肿瘤相关的基因突变发生的结果，每一次有意义的突变都会导致一个细胞克隆的产生，然后壮大，然后再进一步地克隆进化下去，就像进化论：物竞天择，适者生存，活下来的瘤克隆生存能力更强。

marrowstem

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1 Y) Y6 a, T8 i  m6 L回复 knowtumor 的帖子
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. S) |4 w2 {% h) S- v. I" P       我指的肿瘤启动细胞或肿瘤启始细胞是指在肿瘤组织中的那些极少一小撮的具有成瘤能力的细胞，我们知道在同一个肿织中，瘤细胞间并不是一样的，而是千差万别，瘤细胞移植致瘤实验证明往往只有极少部分的瘤细胞具有成瘤能力。这也是肿瘤异质性的体现，当然这与肿瘤的单克隆起源不是互相矛盾的。' {" I; E0 U4 Z- n) \
     我不认可这些肿瘤启始细胞叫肿瘤干细胞是因为这些细胞随着肿瘤的发生和发展还能clone evolution，所以叫肿瘤干细胞不合适。

knowtumor

回复 marrowstem 的帖子2 y; e# B$ O. B) w
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癌前病变怎么会有”癌“干细胞？至于肿瘤启动细胞---万千细胞中你怎知哪个会发展成肿瘤？这不是算卦吗？如果是肿瘤起始细胞，注意，从这一步就开始是肿瘤了。因为，如果分裂了，其中一个以后的谱系是正常细胞，就不成立了。否则，受精卵就是所有肿瘤的起始细胞了。