PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果

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PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果5 b5 w# u" X. i; `
来源：生物通 发布日期：2014-02-03% b) T) `, m9 r! F7 T8 \: G
巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至
- K. @' y/ a6 }关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可3 S4 Q) U# ~* b, u: i$ L
让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR 消除肿瘤细胞。到目前为止，巨
9 ?# D' y3 B3 v$ R" e: ]- I噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。
8 T! ^* u6 y: W+ c, D在2 月2 日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving+ n% T0 ~+ g& E$ n; d3 G1 A
L. Weissman 带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat: v$ {; o' }$ ~
cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研! N5 h( g' g0 @) v) s- U
究表明，激活巨噬细胞中的Toll 样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）
1 ]  N2 t( I; `3 G; X) j* I的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关1 j2 R, M: X/ B. |2 ^; B% Y
重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47 相结合，- @8 X$ A" V0 C
来增强PrCR 的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR 的根本1 \' [. l- x- ]
机制。
9 l& ~3 K( {8 k* h  ]: D' Z: mIrving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、
  w/ I! }0 r% j! S; R- f& s干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院5 U) ]4 x3 Q4 X
院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都+ \+ `0 a3 f3 l5 U/ h
做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术3 T! d/ I; r" J* N" F& k
界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造
& Z+ _/ q5 K& S1 {& f血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十" a, D9 k9 h5 _1 U! F& N* t
年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创2 }# l6 F! B: t( |  h2 ]
办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉  D) i; G" d  N. e
逾40 多项。
7 a) A4 ~5 a  k: ?) D9 K肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一! e, k# K$ V/ w$ w- E9 ]2 l2 x
个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B 和NK 细胞）可介导大多数的抗6 _; h' p* |9 W. r# F' c
癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内
& y( J2 L: X; r* |) z肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，! K( O4 g0 H6 _! l4 ^" f0 y
这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47 阻断介导的肿瘤细胞吞
" K5 F2 n! l2 D2 f; m# q# r, b5 n噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先1 l: U2 q2 n( T+ N. u7 U" _
天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。# F- k3 f+ A1 [5 k
这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk" F) z+ ^9 S- E9 F* M# B% N
通路控制的，这会诱导CRT 的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导
  {: Q5 o- V/ S$ W7 k活癌细胞的PrCR 是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT 可以
( p: }. h  b% d* W& x通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，
# q( Z/ a& a! H- n$ m7 o; _+ y阻断表面CRT 可抑制PrCR。此外，CD47 突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血+ K9 e+ m" C( m" f  M
干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，9 V+ ], O' }+ w! [* m9 H6 T( M) P" N1 y# O
它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明
5 F) {- b! V; P可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。& f, {, j% U4 X: p8 o# q8 |7 h9 O
这项研究还表明，多种类型的TLR 激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细
& C4 o# |- V- ]6 _胞的PrCR。4 }; b3 b7 g1 F' d$ p# D. M' o
总之，这些结果表明，TLR 信号可以与抗CD47 阻断协同作用，增强肿瘤细' Z7 H' ~& f! Y# N; [
胞的吞噬作用，因此调节TLR 信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。6 @; T6 a6 m4 O/ Q( o
值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD477 q! Z) o' Q; a6 H% N/ H" \% G! t* m
阻断时调节正常细胞中TLR 所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞
6 Z* I) U' m- k  A* a9 [之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。