PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果

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PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果; t" N$ ]% ~2 N
来源：生物通 发布日期：2014-02-03' e$ N! h0 |5 Z+ c1 r! u
巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至: ]* C! j& O0 ~* s  G, C8 e0 T
关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可
/ O- H8 t& q8 @! {6 z让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR 消除肿瘤细胞。到目前为止，巨. W1 J: U$ U/ o5 L$ y$ f
噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。- @$ S  @7 c4 H  t5 D5 a
在2 月2 日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving9 D$ s' y* a: R: ~5 q4 n
L. Weissman 带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat  l  p1 P+ J) v0 \  K
cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研
$ T: s' ~: v% u' \5 M, H究表明，激活巨噬细胞中的Toll 样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）0 T3 ?, C% n! c0 b3 y
的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关
9 s& F9 s6 R: \重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47 相结合，; T- W2 `( m+ [6 A/ ~" Y7 K; g
来增强PrCR 的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR 的根本
6 G0 Z; c' [  ~3 |3 ]机制。, m9 s6 F$ p5 f
Irving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、0 b4 @5 ^" Y$ }8 I, g5 n4 \
干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院7 T5 X6 Z9 u# V* j# v: O
院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都
3 d6 B7 _4 L8 W& t( d# z做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术! B! a% `. R2 [. `/ j
界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造& l* J9 J; Z2 {: o
血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十& |, r, @) m0 F* w
年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创
0 b3 t/ J  o8 O, T1 a办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉
2 N% |: c4 x/ t" G# t* P2 b逾40 多项。3 ^$ k# h, N5 O. F
肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一' q* ?0 g; D  h" K$ ?
个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B 和NK 细胞）可介导大多数的抗
- ]; b/ f0 k# G- k' F6 `  a癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内" `( @' j) ^- z% @4 z2 Y
肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，
1 o+ e/ N2 Y8 j6 K这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47 阻断介导的肿瘤细胞吞, I% G* ~7 v% V: s/ Q+ o+ W' j  @
噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先
: L& J: y) L) y+ {天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。
( \; g0 d" u6 t  Y0 B这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk$ P2 J0 F9 P, m9 S3 S& @' Q" h
通路控制的，这会诱导CRT 的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导' e1 F" \/ U) P6 L( j  {' c
活癌细胞的PrCR 是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT 可以
; U+ O: ~0 y6 x通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，
# y8 n7 u/ a& X; O! i  ?1 g阻断表面CRT 可抑制PrCR。此外，CD47 突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血5 P1 {4 |/ [" T( A$ s! u
干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，0 Y; |7 n3 J; Z" j4 L' R
它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明
8 S+ Y' E: ?2 L; D1 s( p2 U, x1 @, O可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。
4 f% f  C! y7 u+ G0 X) G这项研究还表明，多种类型的TLR 激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细/ U7 _; L. c2 C) A" `0 h
胞的PrCR。2 m3 f1 p6 N% W. U8 s6 Q
总之，这些结果表明，TLR 信号可以与抗CD47 阻断协同作用，增强肿瘤细1 ?! X+ c' t2 ]. Z
胞的吞噬作用，因此调节TLR 信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。
4 d) a' W4 X7 g& f值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD47
, B7 m1 h. f# e" d3 }  J阻断时调节正常细胞中TLR 所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞
0 q2 O8 f( Y2 u: \; j& w2 _之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。