PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果

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PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果
+ i% x+ K0 s/ D" L. p( s1 }来源：生物通 发布日期：2014-02-032 m" g9 q' ~. |- ]- |
巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至% ~: q) d: @; c
关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可6 r/ t& j6 _9 |' D
让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR 消除肿瘤细胞。到目前为止，巨
+ P9 g" L+ ~  {) M2 ^7 ^- h# b噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。
- l) ~3 L2 m) [1 H1 J% n- I' u在2 月2 日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving
0 s$ X- C6 K( \' RL. Weissman 带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat& S, C0 w; S% R) q8 G/ D
cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研4 D) {6 e, k& l  D) q4 ^
究表明，激活巨噬细胞中的Toll 样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）
) W/ c  S& [+ u的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关1 g' f& t4 H" {: B* V
重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47 相结合，2 W3 n  ~- D0 z1 E+ ~+ P2 D
来增强PrCR 的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR 的根本  \1 b6 x" b  t
机制。
& O4 S) h5 D: u$ pIrving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、
3 d7 }* e0 B2 H8 ]. o" O干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院
5 z, ?- X* O* A1 E院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都: @) Y4 \' k& m# q9 c4 E( ^% U( V
做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术) V, C4 A3 H4 u6 s1 C3 l
界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造! X: \5 ^9 Q/ z4 l) v: D
血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十
1 D1 {6 G: A7 p5 U$ h: p年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创
3 R9 c2 P0 i9 |4 X4 ~: V: W0 p& V+ [办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉
3 r2 E2 b' n4 o逾40 多项。8 d+ j/ o' ^7 o. H% ~1 H/ V6 K
肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一
7 G# j7 c' h# h* x& R/ ?个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B 和NK 细胞）可介导大多数的抗$ V" t  w0 T( F4 T5 L1 M
癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内
' `8 Z) _2 P8 S/ `肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，
1 P* b$ C( q8 M% B  ?$ h这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47 阻断介导的肿瘤细胞吞. b$ p/ K/ u0 b
噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先. K6 l. y$ ~) O( a' j$ L2 U! J
天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。5 d' G- T0 [- E6 Q5 }
这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk' c* z/ W) C' y. F+ r/ ]3 ~* N5 o
通路控制的，这会诱导CRT 的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导
; N# U3 C% r; {: P7 t# E活癌细胞的PrCR 是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT 可以1 @1 a% `9 B. Y$ `1 d! ]; D! d7 c
通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，4 _: }+ n: |9 Y' W- c
阻断表面CRT 可抑制PrCR。此外，CD47 突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血
7 |. n5 q$ \8 ]  `4 h7 @3 c5 i干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，
! H2 R% Q9 [* Z0 f它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明3 ^9 [* |" V; K8 S4 V$ N* n
可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。
) }, c# v0 M" Q+ Q2 e+ L! O这项研究还表明，多种类型的TLR 激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细3 i; J; |, j! N% i, x/ o0 J9 s1 v
胞的PrCR。
9 W0 U. B7 J2 F& `总之，这些结果表明，TLR 信号可以与抗CD47 阻断协同作用，增强肿瘤细
% K# X, s) u, g胞的吞噬作用，因此调节TLR 信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。
6 S$ E8 f  J3 Z" Q) l  F值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD47
# D8 F! g0 f+ B6 R& |. b# S0 Q阻断时调节正常细胞中TLR 所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞
' r5 g' {  I9 A之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。