PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果

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PNAS:干细胞鼻祖发表重要成果$ G) f# i& A: S, S# {& W5 K
来源：生物通 发布日期：2014-02-03. a# ~  U8 O' _, ~( `
巨噬细胞介导的程序性细胞去除（PrCR）在肿瘤监视和消除作用中起着至
: z. i+ _: R$ w7 k关重要的作用。阻断肿瘤细胞上的“不吃我（don’t-eat-me）”信号CD47，可
& N4 C! i% F/ D/ L. C0 ]+ W让已表达的“吃我（eat-me）”信号诱导PrCR 消除肿瘤细胞。到目前为止，巨+ c/ Y* n5 a+ L8 p
噬细胞识别并吞噬肿瘤细胞的分子机制仍不明确。0 l6 n, P  z/ [" P0 u7 j/ r
在2 月2 日的《PNAS》杂志，世界顶级生物医药科学家、美国三院院士Irving
7 X: a# U, c& c% i& gL. Weissman 带领的一个研究小组发表一项最新研究，题为“Macrophages eat% {/ F, U* E* \, Q9 I+ \, z
cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”。这项研
, U3 K; D! x' \4 X1 {0 R3 c$ M+ z! X- K究表明，激活巨噬细胞中的Toll 样受体（TLR），可诱导布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）3 ]1 Z2 q: V) ~
的磷酸化，这会催化钙网蛋白（calreticulin，CRT）的细胞表面暴露。巨噬细胞表面或其分泌的钙网蛋白，在介导邻近肿瘤细胞的识别和吞噬作用中，起着至关
" R  j) Y8 z( {& v重要的作用。这些发现揭示了一种策略，通过激活TLR/Btk和阻断CD47 相结合，( ]+ d, ^# k+ I0 {/ u/ a
来增强PrCR 的功效，并使我们深入了解巨噬细胞介导的肿瘤细胞PrCR 的根本) z, L$ k/ n) a7 l% `9 a1 Q5 l
机制。: \4 ?. v$ V, I( H1 Z7 h5 B
Irving L. Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、
& l1 l! y" b8 n1 m; f干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院: b, i9 n1 T# ], J; X( P
院士、文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都% a  ]# S& n! v. ]* t& i$ F
做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术
# g( @) D% q. d+ t, j. l界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。在世界上最早发现、分离和纯化造8 |; d7 }% E# u1 U8 P7 s
血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十8 B: d2 N- v6 o+ y5 Y. y+ S6 @
年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创
; o. F) S6 q  ?9 q; P8 I办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉7 Q4 r, Z( u( ?0 Z0 f
逾40 多项。2 s" u4 H8 {4 e# Y
肿瘤免疫学的最新进展强调，癌细胞规避免疫监视作用的能力，是癌症的一
4 N3 R) q6 ^; [) ]3 s* s2 c个重要特征。虽然有学者认为淋巴细胞（T、B 和NK 细胞）可介导大多数的抗
3 q2 W  s$ s3 ^7 J3 }5 U) x癌免疫监视作用，但该研究小组已证明，阻断肿瘤细胞上的CD47，可导致体内
9 U! O8 l3 b# I6 J2 e肿瘤细胞的免疫识别、巨噬细胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴细胞小鼠中的肿瘤，3 V' t; p+ G; M3 }' g4 V  k
这表明巨噬细胞是监视作用对抗癌细胞的关键。抗CD47 阻断介导的肿瘤细胞吞  q; z: J- y8 J0 z+ S
噬作用，可导致肿瘤抗原向CD8 T细胞的交叉递呈，因此，CD47阻断可导致先
! \6 U+ e& W( x' A! @天免疫系统巨噬细胞监视作用和后天免疫系统T细胞细胞毒性的刺激。
2 A- F: ^0 N3 ]4 [这项新的研究表明，钙网蛋白CRT在巨噬细胞表面的表达，是由TLR–Btk
$ L$ w, m; G' ]! Q, t通路控制的，这会诱导CRT 的磷酸化。研究人员指出，这种分泌机制对于介导
6 s2 x1 J, R2 q4 ~活癌细胞的PrCR 是非常重要的，也可消除凋亡细胞。巨噬细胞上的CRT 可以
* w( V6 H2 g9 y2 c5 ?通过与靶细胞上不明特异受体之间的反式作用，而发挥检测靶细胞的作用；因此，
/ p  X% N/ A& Z5 n阻断表面CRT 可抑制PrCR。此外，CD47 突变小鼠不会吞噬自身红细胞或造血
5 T; L0 |9 I' P5 O) }1 [干细胞；然而，当这些细胞被迅速转移到野生型同类系动物或辐照小鼠中之后，' |" s3 Q1 G& f9 w& x" I
它们可迅速被吞噬，即使两种细胞类型在基因芯片上都不表达CRT，从而表明& Y6 h4 O6 z) A. |% F  F4 E; @% x9 w
可能使用了其他的“吃我”信号，或者CRT可以靶定不表达CRT基因的细胞。+ V( z/ ?2 v/ J" J; O' |# R) G' B
这项研究还表明，多种类型的TLR 激动剂能够刺激巨噬细胞，增强实体肿瘤细3 w5 t. U1 P9 i5 c! |6 g6 ~
胞的PrCR。* W+ |! i) b9 I+ p' C6 b( U2 F! k& F
总之，这些结果表明，TLR 信号可以与抗CD47 阻断协同作用，增强肿瘤细" n) }4 `9 N, B) {, @" S
胞的吞噬作用，因此调节TLR 信号可能是增强肿瘤细胞消除的一种治疗方法。
5 q# z. {: F) {/ U' r: H值得注意的是，在鉴定这种协同作用的治疗潜力之前，我们必须首先检测抗CD47
1 U; m7 F+ y; O, [" p阻断时调节正常细胞中TLR 所产生的影响。进一步研究巨噬细胞和靶向癌细胞
7 T' x% U' S, Q% Y4 o  A1 x; z6 E3 v之间的相互作用，可促进我们对于“癌细胞免疫逃避原理”的理解。