请教各位 pd1与dc-cik到底是否有协同作用？

加油爸比

感觉从原理上有一点作用  但是不清楚，还是想请教大家有没有知识分享或有实践经验的？

nailute1985

个人觉得从临床上来讲，也就是临床效果上来说肯定会协同，但是机制完全是不一样的，一个是细胞范围，一个是分子范围内的。pd1主要是抑制肿瘤细胞表面pd－L1过表达，避免逃逸机制。dc－cik我觉得应该算是走了一个对靶细胞杀伤的捷径。因为本身人体内就会有这种抗原提呈给t细胞，然后杀伤肿瘤细胞的机制，只是太弱了。dc－cik是把这个强化了一下。而人体内的pd－1抑制机制是没有的。所以根本上来说还是有不同的。

canjian308

PD1免疫疗法在2013ASCO年会上倍受追捧，FierceBiotech发布的《Top 10 experimental cancer drugs - 2013》中有3个是针对PD1通路的，权威期刊Nature Reviews Drug Discovery也于今年2月份发表了相关综述（Nat Rev Drug Discov. 2013, 12, 130-146），该类药物想低调都不可能了。
) w, v- C6 F' c( L1 双信号理论背景8 ^' o+ z$ r+ f, ~- r
T细胞的活化需要双重信号，即第一信号和第二信号：第一信号来自MHC呈递抗原与TCR-CD3的结合，第二信号来自Ig家族配体受体的相互作用和TNF家族配体受体的相互作用。
3 e# X  k5 X( E% ^$ Q8 C第二信号分成共刺激信号（co-stimulatory）和共抑制信号（co-inhibitory）两类，分别行使正向、负向调节功能。经典的共刺激信号通路有B7.1/B7.2/B7H2-CD28、CD137L-CD137、CD70-CD27、CD40-CD40L，经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1、B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4、HVEM-BTLA。* H3 \# o5 J& ^7 j4 G3 K

# ?" V; U9 X3 g  I3 f2 已经上市的免疫药物; _' R9 h$ F7 {
2.1 Muromonab-CD3; E' {) W+ {0 ]$ I! H0 a% j0 G
1986年，FDA批准Muromonab-CD3（OKT3）上市，用于治疗肾移植排斥反应。该药是鼠源性Anti-CD3单抗，阻断TCR介导的第一信号通路，刺激 T细胞扩增随后经AICD（activation-induced cell death）机制清除。
* |/ l: h' ?" c) Y2.2 Ipilimumab# K4 u9 _  W8 J) q9 M( c
2011年，FDA批准Ipilimumab（Yervoy）上市，用于治疗转移性恶性黑色素瘤。该药是全人源Anti-CTLA4单抗，阻断CTLA4介导的共抑制信号通路，上调T细胞的活化增殖，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL），通过CTL识别、杀死癌细胞。  h2 |% ]1 n1 I8 C
2.3 Abatacept与Belatacept" _% {/ ~5 C8 k
2005年，FDA批准Abatacept（Orencia）上市，用于治疗类风湿性关节炎；2011年，FDA批准Belatacept（Nulojix）上市，用于治疗肾移植排斥反应。Abatacept和Belatacept都是IgG1- CTLA4融合蛋白，由于配体CD80 (B7.1)/CD86 (B7.2)-CTLA4之间的亲和力强于CD80/CD86-CD28之间的亲和力，Abatacept和Belatacept通过与CD80/CD86结合而抑制CD28介导的共刺激信号通路，下调T细胞的活化增殖（抑制免疫系统）。4 p3 \, n) f/ C
3 聚焦PDL1-PD1抑制剂
0 e; E" B" m+ T4 J+ L' a% H按前文所述，共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导，第一个针对CTLA4通路的Ipilimumab已经上市，如今各大公司开始角逐第一个针对PD1通路的抑制剂。PD1的配体有两个，即B7H1 (PDL1)和B7DC (PDL2)，PDL1-PD1在多种肿瘤中均有上调，PDL2-PD1在恶性淋巴瘤中有上调。重要PD1抑制剂临床数据如下：
) Q; M9 F5 f" ^3.1 Nivolumab (BMS-936558/ONO-4538/MDX1106)
% [! T6 m& y! f% B2 ^8 N9 ?1 g4 XNivolumab是Bristol-Myers Squib/Ono Pharmaceutical研发的一种全人源型anti-PD1单抗，目前处于III期临床研究。已公布的I期临床数据显示，该药对非小细胞肺癌、转移性恶性黑色素瘤、肾细胞癌的客观应答率分别为6-32%、19-41%、6-32%。11%的患者出现严重不良反应，主要与免疫上调有关。4 N- T5 J: @, `
http://news.bms.com/press-release/financial-news/investigational-anti-pd-1-immunotherapy-bms-936558-showed-clinical-acti: a5 k  J& s, w' l6 L4 o
从ASCO2013公布的数据来看，33/107的患者肿瘤萎缩30%以上，中位总生存期16.8个月，调整最佳剂量后总生存期可以达到20.3个月，而Ipilimumab治疗只达到这一数值的一半。
# _( ]4 \# y. t2 d2 Dhttp://www.fiercebiotech.com/story/bristol-myers-immunotherapy-drug-nivolumab-takes-center-stage-asco/2013-06-016 i9 r3 b2 x0 C$ x/ F

7 N6 {) W0 A% k/ S- J  Z3.2 Lambrolizumab (MK-3475)/ F  x7 M/ `3 ]. I( q7 t9 N
Lambrolizumab是Merck开发的人源化anti-PD1单抗，目前处于II期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，2013年4月被FDA授予突破性药物资格。已公布的Ib期临床数据显示，51%的患者实现客观抗肿瘤应答，9%的患者实现完全应答。对于之前已经接受Ipilimumab治疗的患者，也有41%的患者实现客观抗肿瘤应答。. Y2 ^$ |* b6 A# [& R- [
http://www.mercknewsroom.com/press-release/research-and-development-news/merck-presents-early-stage-interim-data-mk-3475-investig
# @# S& S4 U5 g: n* f5 @& f7 wASCO2013公布的数据显示，患者经Lambrolizumab治疗12周后，客观应答率为38%，完全应答率为10%（肿瘤完全消失）。; i  t, u2 `/ S( Z
http://www.reuters.com/article/2013/06/02/us-cancer-melanoma-merck-idUSBRE9510A9201306022 U9 u4 n4 |) g5 j- z; k. _, Z
" y; a; D3 K  }# _: X
3.3 MPDL320A (RG7446)7 Z. M! f1 i* [4 ]
MPDL320A 是Genentech开发的anti-PDL1单抗，目前处于I期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。anti-PDL1单抗与anti-PD1单抗不同，它不干扰PDL2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。已公布的I期临床数据显示，0.01mg/kg至20mg/kg剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。3 z+ b) a5 P, w' I  C
http://cn.reuters.com/article/companyNewsEng/idCNL2N0CW1PW20130409
6 w' S0 S3 R; }. G
! T/ M" T" w! @! b/ y7 i由此看来，Bristol-Myers Squib有望做成first，Genentech有望做成best。

ffcc69150

PD-1和任何细胞治疗肯定有协同作用，但是，CIK治疗由于缺乏抗原特异性，治疗效果差。因此，不主张如此高大上的PD-1和CIK协同，而应该和CAR或者TCR-T协同。

lyj-0017

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5 Q+ n: Y7 F: d6 b1 M8 E; K* R# N/ j# @" T
我倒认为，在现在PD-1药物和CAR-T副反应较大的情况，最好不要将此二者协同使用，否则将产生更大更强的副作用。

加油爸比

回复 ffcc69150 的帖子. b* Y  o. Z7 \. w9 p2 t8 _; |. L( k

7 A% l5 H% Y  y2 b6 |. c3 A3 r* ^目前CAR在实体瘤方面似乎并没有取得太大进展。我是病人家属，抱歉混进老师的论坛。现在我家病人是肺癌，目前正在用pd1。您能推荐一下国内有什么您认为能和pd1有比较好协同作用的各类治疗吗～谢谢！

ffcc69150

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% l$ V' e( Q9 t1 |- f* [4 Z% j# l) ]4 c1 n, P) [/ X, s
你家病人的肺癌有没有做一下病理切片的免疫组化染色？看一下是否HER2，MUC1，间皮素等靶点是否强阳性？如果是，仍然可以考虑联合CART治疗。
, q3 a8 t6 e$ |' E( [7 [+ v. D2 F7 ?, e; ^; e$ K8 V$ }+ y4 H5 v
如果没有上述靶点，可以考虑联合DC-CIK进行治疗。

ffcc69150

回复 lyj-0017 的帖子6 @  Z5 w5 ]+ f. q4 D4 m
1 B/ D6 {; M; G9 V- T0 E
两者联合使用会产生更大的副作用的说法还没有临床证据。CART有副作用的原因是担心脱靶毒性，但越来越多的证据表明，脱靶毒性没有原来想象的严重，最近的临床数据显示实体肿瘤的CART安全性是很高的。