Nature子刊：清华大学王雅婷团队等揭示自噬增强T细胞反应，促进抗结核免疫

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Nature子刊：清华大学王雅婷团队等揭示自噬增强T细胞反应，促进抗结核免疫1 f: A* J' I) l
来源：生物世界 2024-03-02 14:45
; }5 ?+ C, @! ~- a3 R4 s该研究首次发现了自噬在体内（in vivo）的功能，揭示了高剂量Mtb感染过程中自噬的非经典功能，为通过靶向自噬来治疗结核病提供了动物模型和新的思路。
& E9 x4 R4 N6 C清华大学医学院王雅婷团队与美国圣路易斯华盛顿大学 Christina L. Stallings 团队合作，在 Nature Microbiology 期刊发表了题为：Autophagy promotes efficient T cell responses to restrict high-dose Mycobacterium tuberculosis infection in mice 的研究论文。: O' l$ b; T# [8 U+ p5 V
该研究通过高剂量结核分枝杆菌（Mtb）感染自噬缺陷型的小鼠，首次发现巨噬细胞自噬可以通过抑制髓系抑制性细胞（MDSCs）的产生来增强T细胞的免疫反应，从而促进小鼠的抗结核免疫，抑制Mtb的复制和Mtb引起的小鼠死亡。4 g! ?3 z  \: C) O
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以往对于自噬是如何影响Mtb的感染过程都是采用普遍的低剂量感染模型，并没有发现自噬在Mtb感染过程中发挥关键的作用。自噬关键基因ATG5在中性粒细胞中通过不依赖自噬的功能，抑制Mtb感染过程中中性粒细胞累积导致的小鼠死亡。2023年的两篇报道发现自噬基因Atg7、Atg16l1和Beclin1可以在巨噬细胞中发挥功能抑制中性粒细胞累积的现象。5 d; I8 v% |' a# i% A
然而，自噬基因的这项功能如何在体内感染过程中发挥保护作用？巨噬细胞自噬是否介导关键的抗Mtb免疫？自噬与活跃结核是否有关？这些关键问题仍待解决。
- K3 e% b% Y7 ?7 E0 \4 o因此，研究人员采用了高剂量Mtb感染一系列自噬基因条件性敲除的小鼠，并发现肺部巨噬细胞中的自噬基因，对于小鼠抗结核发挥关键作用。然而，出乎意料的是，经典的异噬作用（Xenophagy）并没有发挥功能，肺泡巨噬细胞的细胞自噬并不介导细菌的直接降解，这是打破领域固有认知的新发现，揭示了新的自噬“非经典功能”。该研究进一步发现，巨噬细胞的细胞自噬主要是拮抗中性粒细胞的募集从而促进保护性T细胞免疫反应。
* t. I/ f' p( H8 R& ?7 j; `0 v3 ?- @那么巨噬细胞的自噬是如何刺激T细胞免疫呢？研究人员发现在自噬缺陷的小鼠中募集而来的中性粒细胞有别于成熟的中性粒细胞，呈现类似未发育成熟的中性粒细胞形式。通过进一步对高剂量Mtb感染过的自噬缺陷小鼠的肺部免疫细胞进行单细胞测序分析，明确了这些大量募集的未成熟中性粒细胞是髓系来源的抑制性细胞（MDSCs），这些MDSCs可以抑制T细胞的增殖从而促进Mtb的复制，进而介导小鼠的易感性。. O0 a3 z1 \/ O

: W$ E9 v2 {9 ^4 h3 n* o- b6 w$ ]  n综上，该研究首次发现了自噬在体内（in vivo）的功能，揭示了高剂量Mtb感染过程中自噬的非经典功能，为通过靶向自噬来治疗结核病提供了动物模型和新的思路。0 B+ _) q) ]( @, o
王雅婷课题组的博士生冯四维以及Christina Stallings课题组的Michael McNehlan为该论文的并列第一作者。清华大学医学院传染病中心王雅婷和美国圣路易斯华盛顿大学Christina Stallings教授为共同通讯作者。王雅婷课题组的博士生崔晓燕也做出了重要贡献。清华大学葛亮和李树林为本研究提供了关键帮助。
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