【盘点】二十项白血病基础研究进展大汇总！

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白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他组织和器官，同时正常造血受抑制。前段时间本站对白血病的新药研究进展进行了汇总，但新药的研发离不开基础研究发现的各种潜在药物和作用靶点，因此生物谷小编对过去一段时间本站报道的白血病基础研究进行了汇总。
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  \7 O0 K2 \5 ~6 t; i5 N3 h1. Leukemia:德科学家发现推动白血病的重要代谢物. ^' }( |8 @! G# |& Q
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来自德国的科学家们在国际学术期刊Leukemia上发表了一项最新研究进展，他们发现突变的异柠檬酸脱氢酶能够合成一种肿瘤代谢产物，在白血病发病过程中发挥推动作用。
: e& R" b2 K, W研究人员使用两种小鼠模型和一种人源化AML异种移植模型评估了在不依赖IDH1突变蛋白的情况下，R-2HG,S-2HG和αKG的癌症转化潜能。研究发现只有R-2HG可以作为一种体内的肿瘤代谢物，在不需要IDH1突变蛋白的情况下诱导白细胞增多，同时加速小鼠和人类白血病的发生。
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2. Cell：重大发现！破坏白血病干细胞生物钟有望治疗白血病
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7 F; ]1 F; h) `, @' P5 U来自美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所、哈佛大学医学院和布莱根妇女医院的研究人员领导的一个国际团队报道AML干细胞---产生一种侵袭性血癌---不能够在其内部的昼夜节律失常时存活下来。
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研究人员发现这种生物钟回路在健康的造血干细胞和癌变的AML造血干细胞中都起作用。然而，有趣的是，破坏这种回路---实际上就是破坏这种生物钟的运转---损害AML干细胞的活性，同时让健康的造血干细胞相对不受伤害。
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3. Nat Commun:靶向转录因子修饰为白血病治疗找到新希望！
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- |6 X. {6 ]8 m( B! w. @' |0 w来自新加坡国立大学癌症科学研究所的研究人员进行了一项最新研究，他们发现了对抗急性髓系白血病（ΑΜL）的一个新线索，这项研究或为更加有效地治疗AML开启新的方向。3 ~6 s! s& i. q  k( _
该研究团队发现一个叫做GCN5的酶能够抑制髓系祖细胞内一种叫做C/EBPa的转录因子，这会阻止未成熟的髓系祖细胞向粒细胞的分化成熟过程，最终导致健康白细胞的形成过程受到破坏。$ j: e2 K* \% }. z

& T% T7 @; D9 C7 D% Y7 b2 V. H8 J' r研究人员发现 C/EBPa的活性抑制是受到乙酰化修饰介导的，GCN5能够将乙酰基团添加到C/EBPa蛋白上，降低C/EBPa与DNA的结合能力，进而改变细胞内C/EBPa的转录活性。+ W# E& }' k% T$ c
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  D, J/ o1 N" i4 M! C+ f$ I4. JCI：科学家找到治疗白血病的“另类”靶点0 ?7 |2 ?, W# Z+ j' `

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来自美国加州大学的研究人员在国际学术期刊JCI上发表了一项最新研究进展，他们对一种常见于儿童和年轻人的B细胞急性淋巴细胞白血病进行了基因表达分析，结果发现一种叫做IGF2BP3的RNA结合蛋白在病人体内表达丰度非常高，并证明该蛋白在该类型白血病的发生过程中发挥非常重要的驱动作用。
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研究人员发现IGF2BP3能够直接调控许多基因的表达，包括一些已经被证明在癌症中发挥作用的癌基因，其中最为人熟知的就是癌基因MYC，研究人员发现IGF2BP3能够增强MYC的表达，MYC又会进一步调控许多参与细胞增殖的基因表达。
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5. Gene and Dev:白血病治疗新靶点或可避免严重副作用
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& }5 x& T/ S9 v$ o8 b1 W; d: L' I来自澳大利亚墨尔本的研究人员发现他们能够通过靶向一种蛋白质分子阻止癌细胞生长，他们发现的这种叫做Hhex的蛋白或可成为治愈急性髓系白血病（AML）的关键分子。# G) n- x& T8 _# H! u0 E% Y; {$ p

1 ^0 S' T. A) }" b在该项研究中，研究人员发现缺失Hhex蛋白能够阻止白血病细胞的生长和分裂，这种蛋白是导致AML细胞生长失控的一个关键因子。Hhex能够招募一些表观遗传因子影响生长调控基因的表达，有效抑制阻碍细胞生长的基因，导致白血病细胞重复产生并累积一些细胞损伤，进一步促进了AML的进展速度。
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6. Cancer cell：靶向组蛋白甲基酶PRMT1治疗急性髓系白血病
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; ^+ V" D0 n+ E% F5 R来自英国的科学家发现一种组蛋白甲基转移酶参与各种MLL以及非MLL白血病的发病过程，靶向该分子可能是治疗白血病的重要策略。
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3 N! J8 I; \( `该研究发现的这种叫做PRMT1的酶是一种组蛋白精氨酸甲基转移酶，研究人员发现PRMT1是白血病恶性转化过程所必需的分子，但不足以诱导该过程的发生，白血病的恶性转化还需要通过嵌合转录因子招募另外一种分子——H3K9去甲基化酶KDM4C，共同介导表观遗传的重编程过程。利用药物抑制KDM4C/PRMT1能够进一步抑制MLL融合体以及MOZ-TIF2复合体促进癌基因转录和白血病恶性转化的能力。
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7. Cancer Cell：科学家或可成功预测白血病的发生
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7 }$ Q) Q1 [+ H* q! R# N" B* y来自麦克马斯特大学等处的研究人员通过研究成功鉴别出了致死性癌症的早期发病阶段，同时也成功预测了这种疾病在机体中的发病机制。% |' M! m+ B* l* G

/ v. @7 }  c& \* b4 N" B0 p文章中研究者发现，当剔除名为GSK-3基因的一个链时（one version），另一部分就会被激活，但并不具有癌变性质，然而当该基因的第二部分（第二条链）也被剔除后就会导致急性髓性白血病的发生。
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3 P3 Z4 W1 a/ [研究人员同博洛尼亚大学的研究人员通过联合研究将初期的研究成果应用于对人类血液样本进行研究，这些血样收集自MDS患者，其中有些患者最终患上了急性髓性白血病；文章中研究人员进行了一项追溯研究，结果表明，对患者血样的基因表达分析可以帮助准确预测哪些患者会患上急性髓性白血病，而哪些患者不会患病。1 K# L$ p/ K  d" D$ ]& n4 Y

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+ E! |: m6 @* E3 N% R1 D8 Z) g, w. y" b8. Blood：新药重建肿瘤抑制因子功能治疗白血病
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来自宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员与中国和美国同行共同完成了一项研究工作，他们发现了增强和重建B细胞急性淋巴细胞白血病中一个癌症抑制因子活性的一种新方法，并且这种方法在该病的临床前研究模型中获得了较好的效果。% v" m. z5 b. n
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患有高风险B-ALL的病人最可能在治疗后出现复发。大多数病人都有一个共同点：他们体内一种能够阻止白血病发展的蛋白的活性受到损伤，这个蛋白叫做Ikaros。/ L, P/ r. W! P4 V0 c, ?; g

, M, ~' a5 U' X1 V+ s4 Z在这项研究中，研究人员首先发现Ikaros能够调控基因表达活性，这使得Ikaros成为控制血细胞功能的一个主要调控因子。随后研究人员发现在白血病以及其它类型的癌症中活性增强的酪蛋白激酶II（CK2）能够直接损伤Ikaros的功能，而用一类靶向酪蛋白激酶II（CK2）的新药可以帮助剩余的一个正常Ikaros基因表达具有正常功能的Ikaros蛋白。这种药物可以大大降低癌细胞的增殖和存活能力。! W8 [& e5 Y2 w! p* t8 K
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6 R$ F9 q: g" X1 v5 |0 B& D9. Cancer Research：白血病靶向治疗新策略 小分子抑制剂将有大用途$ L$ L9 l) r& x7 X: b! B+ Q

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来自英国牛津大学的研究人员在国际学术期刊Cancer Research上发表了一项最新研究进展，他们发现了一种能够特异性靶向组蛋白乙酰转移酶CBP/p300的抑制剂分子，这种抑制剂分子或可在未来用于白血病的临床治疗。
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在这项研究中，研究人员开发出一种特异性的强力抑制剂分子--I-CBP112,这种抑制剂能够靶向CBP/p300的bromodomain。研究人员用I-CBP112处理人类和小鼠白血病细胞系之后发现这会导致癌细胞克隆形成能力受到损伤，并会诱导细胞分化，在这个过程中没有表现出明显的细胞毒性。除此之外，I-CBP112还能够以剂量依赖方式在体外和体内实验中显著抑制MLL-AF9+细胞的白血病诱发潜能。
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# F( K- J0 g1 k" Q, U10. Cell：重大突破！融合环形RNA也参与癌症产生！
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1 g5 u! L  b. B) s( N- l0 {在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC）等机构的研究人员通过研究揭示出环状RNA也与蛋白一样受到癌症中基因组重排的影响，从而导致异常融合，它们似乎促进肿瘤生长和发展。2 B5 ^3 E. E& j" i$ H6 Z

2 u! w: s  d0 z; J/ a因对环状RNA在导致癌症产生中可能发挥的作用感到好奇，Pandolfi和他的同事们着手观察他们是否能够在已知容纳着不同融合蛋白的肿瘤中检测到相关变化，其中这些不同的融合蛋白是不同的染色体异常地连接在一起而将两种不同的基因融合成一种新的类似半马人的基因而产生的。这些染色体易位在多种类型的白血病中比较常见，因此研究人员研究了两种类型的白血病：急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia），经常在PML和RARα基因之间发生易位；急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia），能够在MLL和AF9基因之间发生易位。
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0 S# H' p7 r6 W7 t1 B4 ^研究人员在这两种白血病中发现异常的融合环状RNA（f-circRNAs）对应于与PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相关联的不同外显子。（正常情形下，多个环状RNA能够从单个基因产生，因此发现由同一个融合基因产生的不同f-circRNAs一点儿也不令人吃惊。）
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! U' B9 y0 W. H7 g11. Cancer Cell:科学家发现能抑制多种肿瘤的酶抑制剂6 b% J; n8 ^7 u  [) k
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3 [) L" S1 b0 O( V" s3 ]研究人员最近研发了一种酶抑制剂，显示对多种肿瘤有效，尤其是白血病，乳腺癌和大肠癌。他们的研究重心是c-Myc肿瘤蛋白，它在将近一半的人类肿瘤中表达增强，以及SIRT2--对多种癌症细胞的活力起关键作用的酶。研究人员用一种称为TM的化合物，能在乳腺癌小鼠模型中抑制SIRT2活性，降低c-Myc蛋白水平，抑制肿瘤生长。- k. h5 e! x) r6 R+ t, j9 \

$ m2 _# _, M% t/ H) N- W8 b基于前人的两项研究，当时认为SIRT2可能是一个肿瘤抑制基因，对它的抑制可能促进肿瘤形成。而事实上并非如此，研究人员做了多种实验证明，TM的抗肿瘤效果是通过抑制SIRT2蛋白达到的。4 ^- p7 c3 ]% s' z: P2 z# p$ `

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7 `- _. ?$ K3 m12. Nat Med:大众认知又遭颠覆 抑癌因子PTEN也促癌？
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$ y9 J' m: Y7 B- p5 {' t8 A来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现在多种癌症类型中扮演抑制因子角色的PTEN并非总是发挥抗癌作用，该研究发现PTEN分子能够促进前体B细胞发生癌转化，因此靶向清除PTEN可能是治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病的一种新策略。
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研究人员在pre-B ALL小鼠模型中利用cre介导了Pten的敲除。他们发现相比于PTEN在其它类型癌症中发挥的抑癌作用，Pten缺失会引起pre-B ALL细胞发生快速的细胞死亡，并且足以清除模型小鼠体内的白血病细胞。研究人员认为在pre-B ALL细胞中PTEN功能丧失在功能上等同于自身反应性pre-B ALL细胞受体通路的急性激活，该通路本身可参与自身反应性B 细胞的清除。
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13. Cancer Res：新型药物或可特异性抑制B细胞恶性血液病的进展7 u& q( \) r) L& G) `
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来自美国宾夕法尼亚大学威斯达研究所（Wistar Institute）的研究人员通过研究揭示了一种内质网中发现的特殊蛋白如何作为靶点刺激机体免疫系统以及如何作为B细胞恶性肿瘤引发细胞死亡的直接靶点。  ]& u) d8 O2 V3 R

* e8 g4 N* t% f6 x研究者开发了一种名为STING激动剂的药物来通过刺激干扰素的产生从而来诱导免疫反应。作为一种辅助疗法，STING激动剂在引发免疫反应上扮演着辅助的角色。然而其它一些研究结果证实了这些药物可以诱导正常和恶性B细胞发生细胞凋亡，这就表明该类药物可以用作治疗特殊类型白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的原始性疗法。$ y; B+ U6 u; x. h3 z6 T" [
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14. Science：重大发现！癌基因MYC协助肿瘤隐藏- `0 q4 R2 N3 e0 p

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根据一项新的研究，癌基因myc似乎在阻止免疫细胞高效地攻击肿瘤细胞中发挥着直接的作用。这种癌基因增加两种免疫关卡蛋白CD47和PD-L1（programmed death-ligand 1, 程序性死亡配体1）的水平，有助阻止宿主免疫反应，从而部分上维持肿瘤生长。
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在当前的这项研究中，Felsher团队寻求鉴定出MYC失活如何与一种抗肿瘤免疫反应相关联。在T细胞急性淋巴细胞白血病（T cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）和肝癌转基因模式小鼠（这两种癌症均是由MYC过度表达诱导的）体内，研究人员发现PD-L1和CD47的表达水平与MYC激活相关联。, R9 d( @3 {! D. a: |! K

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15. Nat Commun：造血干细胞研究或助力新型抗癌疗法的开发
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* s/ r1 H" X/ [4 M* n. M: ^来自爱丁堡大学的研究人员的最新研究成果或可帮助改善白血病患者的生存情况，该研究揭示了机体如何进行自身的血液供给。如今科学家们距离创建造血干细胞又更近了一步，这将帮助减少癌症或血液障碍患者对骨髓移植的需求，而科学家们成功从多能干细胞人工培养出干细胞或可帮助进行个体化疗法的开发。造血干细胞位于骨髓中，其可以产生机体所需要的所有血细胞，这些名为造血干细胞(HSCs)的干细胞可以帮助恢复白血病患者机体的血液供给。
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16. Cancer Cell：双管齐下，提高现有药物的抗癌效应
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, [9 n: |/ q1 y. d: y5 d在一项新的研究中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔研究所的研究人员发现联合使用最近开发的药物可能会改善对最为致命的血癌类型的治疗。1 z! X7 h9 H: I; H
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在这项临床前研究中，联合使用birinapant和p38抑制剂有望作为治疗急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia, AML）的新方法。当前，这两种药物已在治疗癌症的临床试验中单独使用，这提示着联合使用它们治疗没有其他治疗选择的AML病人有望是安全的。
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5 }4 N' P4 o' G, J17. Sci Signal：药物ONC201或可有效治疗某些特殊的血液癌症& s/ P" i" O- S9 w% P6 d: j
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+ l* P" n5 _4 x来自美国德克萨斯大学的科学家通过研究发现，一种可以诱发多种肿瘤细胞死亡的抗癌药物ONC201，或许在治疗某些血液癌症比如套细胞淋巴瘤（mantel cell lymphoma，MCL）和急性骨髓性白血病（AML）上具有潜在的临床价值。3 i% D- m) C( H$ G- w
研究人员发现在ONC201治疗的造血细胞中ATF4水平的增加会促进细胞的死亡，然而并不像UPR和ISR，ATF4水平的增加并不受到标准的分子信号的调节，而这就揭示了一种新型的机制来对癌细胞加压使其不论在p53什么状态下都会死亡；最终研究者表示，药物ONC201对于潜在治疗骨髓恶性肿瘤具有一定的应用价值，后期还需要更为深入的研究来探究其作用机制。- _6 J/ H. G  J0 C6 e

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  m/ k" ]. f7 m' g1 X  d0 G18. Science:基因调控新进展 或为抗癌药物开发提供新思路
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来自美国洛克菲勒大学的研究人员在国际学术期刊science上发表了一项最新研究进展，他们发现了一个可以帮助"熄火"的RNA聚合酶重新启动的关键调控因子。3 x0 W, N; x: t/ W

6 B5 T! o; V4 t7 t" @) v该研究团队发现了一个由6个蛋白质组成的叫做PAF1C的复合体，并且这一复合体对于促进聚合酶的启动发射具有非常重要的作用。! ^+ Q* h) `, g: y- B  `$ H; L

) r7 X7 T# V  Y# O9 P/ g这项研究发现这一复合体在转录过程的非常早期发挥了一项新功能。研究人员在细胞内降低PAF1C的水平，结果发现RNA聚合酶II不能够正常释放运行，会在基因起始位置保持暂停状态。
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1 U# Y7 U2 V4 f/ b( C" d$ _/ e这项工作对于深入理解基因如何受到调控具有重要启示，目前临床应用的一些非常具有前景的癌症治疗方法，特别是用于特定类型白血病治疗的方法，都是通过抑制聚合酶暂停过程的关键调控因子来发挥作用。% i  X$ {, P2 B+ _/ z! y0 D! ]6 F
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3 i9 b0 `  `* x' v/ Z* R19. Blood：科学家发布恶性血液肿瘤新药试验积极性研究数据
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来自莱斯特大学和莱斯特医院的研究人员通过研究共同宣布了一项重大的科研进展。研究人员观察了新型抑制剂药物ONO/GS-4059在治疗对当前化疗耐受的慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中的反应。药物ONO/GS-4059可以靶向作用一种名为BTK的蛋白，该蛋白对于肿瘤细胞的生存和增殖非常重要。
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  U$ X% l8 y. U0 q% R这项研究开始于2012年1月，起初研究者们在英国和法国招募了90名病人进入不同的研究中心进行治疗，其中28名患者来自莱斯特医院；在治疗3年后，慢性淋巴细胞性白血病患者的反应最好而且大部分都还生存着，同时也没有出现明显的毒性反应。研究者表示，药物ONO/GS-4059的良好结果为后期进行联合研究奠定了一定的基础。* B/ t% W4 P$ e" g/ D: M, Y

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20. Nature:测序分析发现驱动白血病发生发展和进化的基因突变* P* g4 {1 y+ ~( }* X
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来自美国和德国的科学家们在国际学术期刊Nature上发表了一项最新研究进展，他们通过对慢性淋巴细胞白血病病人样本进行全外显子测序分析，发现了一些可能发生反复突变的癌症驱动基因，这对于了解肿瘤形成过程以及癌细胞进化过程具有重要意义。8 n, l) u  F8 a) L1 O

: W, p4 ?7 t* |  V在这项研究中，研究人员对538名慢性淋巴细胞白血病病人的样本及与其相对应的胚系DNA样本进行了全外显子测序比对，发现了44个会发生反复突变的基因以及11个反复发生拷贝数变异的基因。这些突变基因中包括一些之前未报道过但可能驱动癌症发生的新基因（RPS15，IKZF3），同时还发现RNA加工和转出过程，MYC活性以及MAPK信号都是参与CLL的重要途径。1 y" I3 @1 v( Z4 s$ G( y
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该研究对于深入探究癌症发生原因以及治疗过程中出现的癌细胞进化过程具有重要意义。
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来源：生物谷