JUNO JCAR015临床事故事件:化险为夷,CAR-T疗法仍是肿瘤精准疗法之王

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中泰证券股份有限公司研究员：程娇翼日期：2016-07-14
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2016年7月6日,JunoTherapeutics公司的JCAR015产品在针对成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床试验中导致2例患者脑水肿死亡而被叫停。7月12日,FDA在审核JUNO递交的患者知情同意书、试验方案等四项修订材料后排除JCAR015产品本身问题,宣布许可JCAR015继续进行临床试验。JCAR015从试验暂停到恢复用时仅仅6天(包括非工作日),远超30天的预期,FDA的积极态度显著降低事件对于CAR-T领域的负面影响。我们认为CAR-T细胞疗法仍是当下最具前景的肿瘤精准疗法,该事件并不影响CAR-T产品市场化进度,第一个产品大概率在2017年上市。基于美股映射和国内CAR-T临床进展,建议关注安科生物、佐力药业等。
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    CD19靶点+氟达拉滨+CD28共刺激信号可能是导致JCAR015临床试验患者死亡的主要原因。JCAR015是针对CD19靶点的包含CD28共刺激信号分子的淋巴癌CAR-T产品,使用逆转录病毒载体;在试验过程中同时使用氟达拉滨、环磷酰胺进行预处理。目前的研究结果显示JCAR015导致患者死亡是一个多因素叠加事件:(1)CD19靶点在神经元中的差异化表达。部分人群的神经元中可表达CD19,那么针对CD19的CAR-T在该人群患者中就易产生神经毒性。已上市的针对CD19的双特异性抗体Blinatumomab就存在导致13%的3-4级神经毒性的副作用。(2)CD28共刺激信号+氟达拉滨导致白细胞在脑部大量裂解。CD28共刺激信号会使得CAR-T细胞在体内迅速扩增,而氟达拉滨可能进一步加强了其扩增功能或是促进CAR-T细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统,两者的协同效应导致中枢神经系统中大量白血病细胞裂解,形成脑水肿。目前JUNO已提出去除氟达拉滨、仅使用环磷酰胺的新试验方案,以降低患者脑水肿副作用。" ]2 p, P2 w" A

2 ]- m( r2 _: U$ V* k- o    技术优化已降低CAR-T临床试验风险,助力产品顺利上市。CAR-T疗法领军企业JUNO和诺华都在致力于不断优化CAR-T技术,在提高临床缓解率的基础上不断降低副作用,快速推进产品上市。目前JUNO的核心产品包括JCAR015、JCAR017和JCAR014,后两者开发时间晚于JCAR015,在CD19靶点的基础上使用4-1BB共刺激信号和慢病毒载体作为技术优化,Ⅰ期临床试验完全缓解率达到90%以上。而诺华的CTL019产品的CAR结构类似JCAR017和JCAR014,Ⅱ期临床试验完全缓解率达到了93%,且没有出现神经毒性副作用的案例。技术不断优化的新产品使得CAR-T产品的临床副作用越来越小,CAR-T产品从2017年开始市场化成为大概率事件。
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2 K2 t6 @2 {) z0 o' R    CAR-T疗法仍是当下最具前景的肿瘤精准疗法,FDA积极态度降低事件负面影响。JCAR015试验6日被喊暂停,之后JUNO在8日前递交修订材料,12日即恢复正常试验。FDA在仅1-2个工作日内就完成了对JCAR015临床事故的处理,远超原30天的预计。FDA的快速处理显著降低了临床患者死亡事件对CAR-T领域发展的负面影响,我们认为CAR-T疗法仍是当下最具前景的肿瘤精准疗法。; W8 M( ]8 {  M' Y% ?; y* N

. \. Z; m0 t7 h8 ]. C    投资建议:新技术在不断优化的过程中逐步降低了副作用和事故风险,如Mylotarg?副作用退市后新ADC药物成功上市、PD-1药物致死事故后优化并成功上市等。我们认为CAR-T细胞疗法仍是当下最具前景的肿瘤精准疗法,该事件并不影响CAR-T产品市场化进度,第一个产品大概率在2017年上市。基于美股映射和国内CAR-T临床进展,建议关注安科生物、佐力药业等。
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. u+ Z  a; R& _    风险提示:细胞疗法技术发展不及预期;临床进展不及预期;行业监管政策改变。