Nature子刊：这个曾经的“抑癌好蛋白”原来并不单纯

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Nature子刊：这个曾经的“抑癌好蛋白”原来并不单纯
3 b1 _7 w' \9 r来源：药明康德 / 作者： / 2016-07-23# L- C5 N; _+ Q# m2 `' @( H& u
p21是一个在过去近二十年被认为指示肿瘤治疗良好预后的“好”蛋白，甚至一度被当作是抑癌蛋白。然而，来自雅典大学、曼彻斯特大学等机构的科学家们却在最近揭露出了它“阴暗”的一面，并把这一发现发表在了Nature子刊《Nature Cell Biology》上。1 t; @( }! E! c* M9 @! p
作为一种细胞周期蛋白激酶抑制剂，p21一直被认为与大名鼎鼎的抑癌蛋白p53有着密切的功能联系。众所周知，p53是重要的细胞分裂检验点蛋白，其通过阻止带有缺陷的“问题”DNA通过细胞分裂而复制传播开来，直到缺陷被修复，保证了细胞基因组的完整性，从而遏制了癌变的倾向。为了做到这一点，p53会激活很多抑制细胞生长和促进凋亡的蛋白，而这其中就有p21，后者可使细胞分裂进程停留在G1期。! p' r" N3 u+ q" j( s( X
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p21和p53作用机理4 D7 h) c0 }1 q) ~8 o
基于这样的认知，医生们长期以来将p21在肿瘤中的存在当作是好的迹象，认为p53可以借此更有力地遏制肿瘤生长。
: w! Z: x- ~$ y' `9 e% L然而，p21的这一副看似“善良”的面孔如今却被撕破。研究者们发现，当p53缺失时，p21会急剧地促进肿瘤的生长和在全身的扩散。
* Z, ^6 Q  ^# a" u“多年以前，我们都认为晒太阳是一件有益健康的事，然而现在我们却意识到日光浴会给人体健康带来的可怕后果，”作者们表示：“类似的故事如今发生在了p21蛋白身上。当正常功能的p53不在时，p21的存在就绝不再是一件好事。这一个曾经被当作是良性的蛋白如今展现出了阴暗的一面。”
; i$ @' \6 e- J& K这样的结论并不是研究者们原本设想的。他们最初是希望通过找到一种上调p21蛋白水平的方法，以达到抑制肿瘤的效果。结果，研究者们却发现了p21的另一种作用机制。; L; d. |8 _3 B6 S
当p53缺失时，p21的持续积累可抑制CRL4Cdt2 E3泛素连接酶的活性，最终造成复制过程的失控。原来，CRL4Cdt2 E3泛素连接酶本应在细胞分裂S期（即DNA合成期）是发挥作用，通过降解Cdt1、p21和Set8等蛋白，防止DNA在S期的多次复制，保证只进行一次复制。如果CRL4Cdt2 E3泛素连接酶被抑制，那么DNA复制起始点的许可机制便无法正常工作，导致出现复制胁迫以及基因组的不稳定。就这样，在没有p53的“看管”和指引下，p21便走向了一条致癌的“邪路”。& g+ z. N* t+ d6 m( S$ T$ b" S
尽管事与愿违，研究者们却并未感到任何的沮丧，因为这一发现同时指明了另一条方向——既然p21有时是危险的，那么就在那时削弱p21的活性好了。% c5 j: v/ N- `. n9 B! K
  
7 H" s/ e1 J6 y$ {% {1 XPaul Townsend教授
6 Z9 s) s: d$ j( o* x“我们现在知道，在不受p53的控制下，p21会导致细胞增殖失控，这是危险的癌变迹象。尽管这一发现打破了我们目前的认知，但却为抗癌疗法的开发提供了新的思路，”文章作者之一、曼彻斯特大学的Paul Townsend教授表示。+ O+ D& R% a2 @9 x

" _- v7 q3 K7 P, u' q4 @参考资料
6 A0 U# k, I% I* p1 L& s; V[1] Good indicator of cancer prognosis turned on its head by new research
+ m8 d3 u1 D. F/ M8 l5 r- p$ D[2] Chronic p53-independent p21 expression causes genomic instability by deregulating replication licensing
+ D" a2 I. @( z3 j/ |[3] p21 in cancer: intricate networks and multiple activities/ g2 B; P# |* D& ^  |- z" c

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探索真理的路上并没有固定不变的套路，且行且认知，这或许就是科学研究的魅力所在吧，相生相克，相互制约，才能保持平衡