第二篇文章评述

饶冠华

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9 k6 @2 e% j( c! z9 FTheories of carcinogenesis
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1. The somatic mutation theory (SMT) has been the prevailing one in cancer research for the last 50 years . It is based on the following premises: (1) cancer is derived from a single somatic cell that successively has accumulated multiple DNA mutations (monoclonality), (2) those mutations occur on genes that control cell proliferation and the cell cycle ,and (3) implicitly, the default state of cell proliferation in metazoa is quiescence.
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+ X+ \6 V% U- j: _( u2. The aneuploidy theory of carcinogenesis7 i. F' d5 K+ M- A: Y2 Y& q' s+ N: c

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饶冠华

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饶冠华

1# 饶冠华 6 \' K" r) _7 u, S* c
这篇文章是03年发表在cell cycle杂志上的综述。文章着重比较了肿瘤研究中主流观点SMT(somatic mutation theory) 和aneuploidy theory之间的区别和优势。
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& n/ c/ l% x9 {2 O, ]! n3 r本文开篇先提到肿瘤演化的临床表型和生物学表型
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0 s7 r; m- @. V$ ~接下来第二段提到 “most cancers are clonal, i.e., derived from a single cell. However, a minority is polyclonal.”  然后继续回到肿瘤表型方面：) l/ W8 ?( I- e5 G( q% z

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6 L1 T0 R. O' F从上面提出来的两天比较可以看出SMT（somatic mutation theory，后面简称SMT）存在的问题: 1. 如果肿瘤是按照SMT模型发展的，那么肿瘤细胞应该都是单克隆起源的。但实际上存在少数的肿瘤是polyclonal。2. 另外不同肿瘤的结构和行为都很不一样，甚至同一个肿瘤中取出的两个肿瘤细胞都不是完全一样的。这个现象是SMT理论所解释不了的。

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出去陪老板的老板逛鸟巢去  回来继续讲~~  （待续）

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4# 饶冠华
8 y* x  J2 `4 D' X# B( N) c0 x第三点： the kinetics of carciongenesis are exceedingly slow. 这里提到在啮齿类动物模型里，足够致癌剂量的致癌物可以在几个月内使得动物模型产生临床上可检测到得肿瘤；同样，在体外转化啮齿动物体细胞为肿瘤细胞也还是需要数个月时间，哪怕是在肿瘤促进剂的共同作用下，也只能缩短少许时间。
4 B! O5 }1 e: I! G, k& U（这点说明了肿瘤并不仅仅就是一些突变就可以产生的，至少SMT忽略了一些很重要的因素在内。否则按照SMT假说推测，在体外试验环境下，carcinogens应该很快比如几周时间就能使正常细胞转化为肿瘤细胞）

饶冠华

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5# 饶冠华
/ E( s0 y* q8 n; c$ Y$ C: y" t实际上，人本身存在的自发性基因突变概率是很小的，, d$ n5 `8 b  B; Z

  v$ B% \( z8 {那么SMT为了解释这个现象，就引入了增变基因(mutator genes)，SMT 认为在癌基因突变前，必需先有mutator基因发生突变，然后再是oncogene的突变。这个解释似乎就让研究癌症的人忽略了这么一个问题就是 mutator基因这么高的突变频率又怎么来的呢？“....one is left wiht the problem of accounting for such a high frequency of mutator genes”
( g2 T& ^7 G6 g6 ~
* K' G' [8 ^7 F0 m另外一个问题关于基因突变的就是：绝大部分基因突变事实上都是loss of function而不是creation of new function(gain of function),所以SMT假说只会将肿瘤研究引入更加复杂的情境中去(unlimited complexity)。
, `8 |7 T8 l" h9 W. u对于基因突变基本上都是loss of function而不是gain of function ，想必大家都不会有什么不同的意见吧？否则人类本身的物理能力就不仅仅只是这么些了，或许会发展出更加广阔的能力....
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5 C' c2 w) h8 U4 ~基于上面那些问题，我想学过数学的人就应该知道，要产生SMT中所说的那4-7个specific mutation genes的概率有多小！！或许我们十辈子也碰不到这么一件小概率事件。
) r, ]0 X" J" K' r! m' V- O5 H) [# J: n3 y, u1 Y

- k/ a$ y/ T& W况且我们知道一个体细胞正常的寿命其实很短，也就是说也许某个体细胞在累积了前面一两个突变之后就老死了，而没有办法继续累积下一个突变。如果说干细胞寿命比较长，那么干细胞相对于体细胞的数目呢？这个是不是应该考虑一下？

饶冠华

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饶冠华

7# 饶冠华 ( I; W! r9 J6 k# D5 o0 ^/ a
Peter为了解释这些肿瘤学的问题，提出了新的观点，就是aneuploidy hypothesis.本篇文章从三个方面去阐述了这个假说：
8 E7 T# D' ^( [+ Q  z% L$ p1. the evidence for aneuploidy;
( e" J0 ^, p/ d: x2. the current bias against the aneuploidy hypothesis;
1 H) j+ o) B7 q2 ]. a3. a unifying hypothesis that answers the scientific objections that have been made against aneuploidy,and that explains all facts of carcinogenesis.

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8# 饶冠华
9 y7 d- d: R9 s$ |6 LThe evidence for aneuploidy:
) ^! A! n3 C( x6 e9 [( I7 o1. aneuploidy is ubiquitous in solid cancer.- u$ m6 `7 f& v4 A4 d# z
2. the degree of malignancy is proportional to the degree of aneuploidy of a cancer: the more aneuploid the karyotype the more malignant the cancer.! N" |' v% A. [, [$ o9 M! j6 T7 Q
3. aneuploidy inevitably causes highly abnormal and complex phenotypes in lower and higher eukaryotes by altering the dosages of thousands of normal genes.

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8# 饶冠华
! Y- E/ a6 @6 q* d# W  G6 |the current bias against the aneuploidy hypothesis) L# X! ?2 x; Q4 ~% p3 |
1. aneuploidy is seen as a consequence or epiphenomenon of cancer.
( x7 x3 K& t' h" L8 `7 V4 [2. aneuploidy unknown as source of neoplastic phenotypes.
4 z, l. Q& d  r: q6 o6 U5 W3. aneuploidy said to be not necessary for cancer.
8 e9 X1 k9 ?) }2 E5 V: m4. aneuploidy said to be not sufficient for cancer.
9 a! {: }5 R5 K) b1 ?. {8 ~9 |5. aneuploidy interpreted as support for the gene mutation hypothesis.
0 \' u) S& q7 e; S4 N) P7 k% i, T/ {$ [  K" y  m5 @% \' G