癌症免疫疗法大盘点(ZT)

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      原本一次常规的体检却给了Steve Cara先生一次晴天霹雳。2014年，53岁的他被查出患有肺癌，而且已经扩散，已无法由手术被切除。
7 D  Y+ _: _7 o1 b. j) C6 Y. ?7 N    这可怎么办呢？如果是几年前，Steve Cara先生可能会毫无悬念地接受化疗。可是，他的医生——来自纪念斯隆•凯特琳癌症中心的Matthew D. Hellmann博士在这次做出了不一样的选择——免疫疗法。不同于化疗药物的直接攻击，这种新型的试验性疗法旨在激发机体的免疫系统来清除体内的癌细胞。$ D1 [' F) s- a+ ~  U1 M& R
     然而，免疫疗法这个词对于那时的Steve Cara来说还很陌生。他感到不确定，因此决定再找一名医生，看看自己究竟该怎么办。当来自另一个大型医学机构的肿瘤医生仔细看过他的诊断结果，并了解了Matthew D. Hellmann博士给出了治疗方案后，Steve Cara回忆道：“那位医生很快就合上了手上的文件夹，然后对我说‘赶紧跑回去，能有多快就多快’。”
7 L6 @" ?2 F6 ]1 b8 V0 E    在免疫疗法这条道路上，Steve Cara有很多的同行者。调动患者自身的免疫系统去抗击癌症——这一医学界长久以来的梦想——正在变成现实。越来越多通过这种疗法实现肿瘤消退，甚至于让晚期癌症患者也能拥有数年无病生存期的案例为人们所知，使得免疫疗法立刻成为了人们关注的焦点，并吸引了数十亿美元的投资。不少药企、慈善组织和政府机构投入了大笔资金，用以开发这一疗法。关于免疫疗法的论坛活动也是应接不暇。
: [2 H0 [6 m) J$ e- ?     这些进展给肿瘤医生们带来了巨大的希望。他们感到一股新的自然力量正展现在自己面前，就好像物理学家们当年“拆开”了原子核，从而找到了核动力那样。这种新型疗法有望从根本上变革癌症的治疗。

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      成百上千有关免疫疗法的临床试验已经展开，包括单独使用以及与其他疗法并用的情形，适应症几乎涵盖了每一种癌症类型。“大量的患者们不停地询问、等待以及请求加入这些临床试验，”德州大学MD Anderson癌症中心的膀胱癌专家Arlene Siefker-Radtke博士说道。0 H) G2 j" x; F3 y' L
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▲免疫疗法机制示意图
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: v0 k3 x/ N0 i0 ?, H     免疫系统本来是可以清除病毒、细菌、肿瘤等体内的“异己分子”的。然而，很多肿瘤能够隐蔽自己，以避开免疫系统的攻击。这时，癌症免疫疗法便有望激活机体的免疫系统，使其得以重新识别出肿瘤并消灭它们。  
; p, }+ n' p7 m/ u/ E& U* @4 x( N     免疫疗法目前有两种主要的研究方向。+ p/ W4 E& t9 |& X4 y$ P: j
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▲CAR-T疗法示意图
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+ {9 m- [1 V0 x* d. h) S    一种是为每个患者提供个体化的治疗方案，如CAR-T疗法——从其体内取出一些免疫细胞，对其进行适当的基因改造，然后再将后者输回患者体内以杀灭特定的癌细胞。目前，已有数百名晚期的白血病和淋巴癌患者被这种疗法拯救，而且实现了较长的无病生存期。要是采用常规的化疗或放疗等方式，这些患者几乎不会有生命的希望。0 Z, N0 P/ S: ~% @+ a# j( S
    第二种方法，也就是Steve Cara接受的疗法，运用地更为广泛。这种方法不是个性化的，而是基于可以规模化生产的药物，通过阻断癌细胞常用的一种免疫逃避机制——免疫检查点，从而激发机体的免疫系统对癌细胞的攻击。! j% |  p5 B6 A' X( U

4 C' N) X. i. L▲两类主要的免疫检查点抑制剂
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     这类药物有一个共同的名字——免疫检查点抑制剂。它们目前已被美国FDA批准用于治疗多种癌症，包括晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌等。此外，还有更多的这类药物在临床开发过程中。这其中的一个著名的例子就是Keytruda，它成功治愈了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤，后者在卡特接受Keytruda治疗前已经扩散到了肝脏和大脑。现在，免疫检查点抑制剂药物又成了包括Steve Cara在内晚期肺癌患者生命的希望。
/ n0 @2 [" w  l! N; x1 a   “我们可以负责任地告诉广大患者，尽管现在不能保证晚期肺癌能被治愈，但他们的确有希望延长数年的生命，且对于其中的某些人可以是很多年，”德州大学MD安德森癌症中心的肺癌专家John V. Heymach博士说道：“癌症免疫疗法确实能给癌症治疗带来根本上的变革。”- l: _0 s0 j0 K, b
    不过，在希望和激动过后，研究者们还是发现，免疫疗法只能在一小部分癌症患者中起效。他们知道，自己正面对的是一种有着巨大潜力的疗法。然而，至于癌症免疫疗法起作用的机理，以及可能控制它的手段，研究者们仍有待进一步的探索。

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一位患者的故事
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6 m& @" Q9 g) w    Steve Cara先生在来自新泽西州，是一位服装行业的公司高管。他得的是非小细胞肺癌，最为常见的肺癌。疾病的到来彻底打破了原先的理想生活：幸福的婚姻、正在上大学的儿子、事业上的成功、漂亮的房子、定期的休假和足够多的高尔夫球运动。0 _2 a5 |4 ^8 i. T* m3 U+ o
     从2014年12月起，Steve Cara开始接受两种免疫检查点药物的治疗，二者每年的使用花费一共约有15万美元。不过，作为临床试验的志愿者，Steve Cara无需负担此费用。: O& V. }) F9 L9 G# P) J) J6 U( D
     这两种药物作用于细胞毒T细胞，一种具有免疫杀伤功能的白细胞。它们的杀伤作用是如此之强，以至于需要通过免疫检查点蛋白及时“刹车”，以避免反应过度而伤及正常组织，从而导致发生自体免疫疾病的后果。T细胞上有两类已知免疫检查点：一者抑制T细胞扩增（PD-1），另一者削弱其杀伤力并缩短其寿命（CTLA-4）。顾名思义，免疫检查点抑制剂能够阻断免疫检查点蛋白的作用，使得T细胞不得降低其免疫杀伤力。
, z4 P' d+ Y3 \; P$ o     Steve Cara使用的药物同时靶向这两种免疫检查点。每隔两周，他都要接受一次由百时美施贵宝公司生产的Yervoy和Opdivo这两种药物的静脉输液。起先，除了输液后一天感到稍许疲倦外，Steve Cara没有感到有任何异常，并依旧照常工作。
' s' n; U* w8 C: h* n' N  W    然而，被“解放”出来的免疫杀伤力有时会变成脱缰的野马，在对癌细胞“疯狂绞杀”的同时殃及正常组织。仅仅在开始接受治疗两周后，Steve Cara手臂、背部和胸前就已被大面积的严重皮疹所布满，使得他不得不暂时放弃治疗。在使用甾体药物软膏暂时使皮疹消退后，Steve Cara又开始了治疗，不过只能接受Opdivo这一种药物。医生们希望这样能减轻治疗的副作用。- o- t# v* z" K
     免疫检查点药物常常要在开始使用几个月之后才会起效，并可能导致炎症反应，使得肿瘤在治疗早期的扫描检查中显得有所扩大。然而，Steve Cara在2015年3月的首次扫描检查结果却着实让人吃了一惊——他的肿瘤缩小了近三分之一！! h1 C1 [& r2 Z) w  J9 U+ k$ P
    到了8月份的时候，肿瘤就只剩下还不到起先的一半大小。同时，大范围的皮疹又出现了，而且比上次更严重，接着甾体药物软膏再一次地将皮疹遏制住。不过，到了10月，一种更为可怕的副作用出现了——呼吸困难！
$ F1 N9 |$ r5 P. H4 ^2 ~& j    医生们发现，Steve Cara患上了由于自体免疫攻击所导致的肺炎，一种免疫检查点药物的已知副作用。这时如果再继续进行免疫疗法治疗的话，则后果将不堪设想。5 ~3 p7 f& n5 E; I( H: q9 P0 R6 T
    Steve Cara先生不得不停止了治疗。尽管如此，这几个月的治疗已经让他的肺癌都4期退回到了2期，使得手术切除此时成为了可用的手段。就在今年3月，他接受了手术，切掉了三分之一的右肺。这时，医生们发现，Steve Cara的癌症已经消退了！! E. N$ e8 I* V2 Z; v# P0 I5 A/ n
    “我们做了多种组织取样检查，没有再发现任何癌症的踪迹，”Hellmann医生说道：“百分之百的疗效，这真是太棒了！”. M, t5 Z4 w) m. }/ ]
     免疫疗法成功驱走了他的癌症。 “这实在是太惊人了，让人难以置信！” Steve Cara 不由得赞叹道。现在，他只需接受定期的检查，不用再进行任何的治疗，就这样回到了原来的工作和生活。4 w4 b1 W; [9 Z  }# a; }2 @
    “免疫疗法在他身上实现了最佳的疗效，”Hellmann医生说道：“我希望这一效果是持久的，不过只有时间才会告诉我们是否如此，我想他也知道这一点。”$ k2 P7 ~' i2 o3 A4 _" h8 {! H) C* K
     “是不是也可以说，病魔并没有真的离开，而是随时可以卷土重来？也许是这样的。不过这不是我想强调的主要内容。我想说，自己现在很健康、强壮、年轻，病历上干干净净，” Steve Cara坦诚道：“我不想对自己说不吉利的话。”

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免疫疗法会帮助一些人，但并非全部9 X8 k- g' g& y  s0 V2 ^
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    如果免疫疗法起效，那将会是明显的疗效，会在治疗结束后实现较长时间的无病生存期。通常，20-40%的患者会得到良好的疗效。而对于其他的患者，疗效的持续时间会很短乃至根本没有。' Z- [' `% x/ c9 U
    这是一个令人困惑的问题。很多研究者都试图去解释——这是为什么？一种说法是，一些尚未被发现的免疫检查点与此有关。因此，我们需要找到它们，然后开发出相应的靶向药物。& k  z0 g$ ?0 z* g/ n
    尽管有着这样的不解之谜，免疫检查点药物并没有停止其前进的角度。如今，这类药物的正不断被推广使用，被越来越多地尝试用于治疗一些常规化疗手段对其无能为力的晚期癌症。
/ Q. d2 s/ V9 k    肛门癌就是这样的例子。这种痛苦的疾病往往会让人难以启齿，因为它可由性传播的人类乳头瘤病毒（HPV）感染所致，而这种病毒还可能导致宫颈癌等致命癌症。
" O9 @2 K/ k+ m' O    今年59岁的Lee女士就在2014年被诊断出患有这种疾病，并且当时癌细胞已经扩散到了她的肝脏。常规的化疗和放疗只带来了几个月的缓解，而在此之后，她体内的癌细胞便扩散到了肺部。
, f5 Y$ [" H. M6 K; Z* @    “我那时被告知，如果继续接受治疗，自己会在12到18个月之内失去生命；而若不接受治疗，就只剩下6个月的时间了，” Lee女士回忆道。6 s  L5 `" A" T, n3 O9 t9 Z# h
    无奈之下，她选择加入了一种试验性疗法的临床试验。在德州大学MD安德森癌症中心，她从2015年5月开始接受了Opdivo这种免疫检查点抑制剂药物的治疗，每两周一次。可喜的是，位于她肺部和肝脏的肿瘤在治疗后缩小了近70%！就这样，Lee女士终于能够重新开始工作了。
+ s% s; Z, P) p- p- `. Y+ I     德州大学MD安德森癌症中心的John Heymach教授指出，尽管这种目前主要都是被晚期癌症患者使用的，尤其是那些对化疗已经没有任何反应的患者，但在不久的将来，很多早期阶段的癌症患者可能也会使用免疫疗法，而且是作为一线疗法。9 G; A% k0 E9 T6 W2 C* S

' m; g5 K4 o0 h/ r7 J0 M' Z免疫疗法有时会给医生们带来意想不到的结果。) Q; Q- y$ ^1 y' w: C4 C7 x9 S

8 w. V2 ?, a3 Q; `# a6 ^7 o' d# h    直到最近，不少外科医生并不是十分乐于为晚期癌症患者进行手术，因为知道这并不能带来多少帮助。不过，癌症免疫疗法正改变这一现状。例如，有些晚期癌症患者在使用了免疫检查点抑制剂药物后，散布全身的肿瘤大都被清除，只剩下极少数顽固的肿瘤。这时，只要将这些顽固肿瘤手术切除，他们的癌症就可在至少几年的时间被不会发作。6 _' }7 I9 n: Z! l$ F# B
    “时间仿佛慢下来了，如此一来你便可以集中关注个别的肿瘤，因为不再需要为应对全身性的癌细胞扩散而到处‘灭火’，”一位医生说道。' ?) Z" E; p, P# k7 S- q6 z& |/ ]
    “如果一定要说有什么负面影响的话，”Hellmann医生评价道：“那就是随着免疫疗法取得进展的消息越来越多，导致一些患者误认为化疗已经过时了。免疫疗法是一种十分重要的新型治疗手段，不过化疗仍然是有用的，而且还是肺癌等治疗的基础性疗法。免疫疗法并不能将化疗取而代之，而是一种全新的抗癌武器。”
1 [, R" C+ V( F" O3 N    有时，免疫疗法会对一些癌症患者毫无疗效，而且还会带来严重的副作用。此外，免疫疗法与化疗的并用也许比任一种疗法的单独使用更有效。目前，一些临床试验正在对此进行验证。7 O) ]% ~" V$ s" d3 X5 z
    免疫疗法的副作用可能是致命的，其危险性不容低估。除了造成肺部炎症外，免疫检查点抑制剂药物还可能导致风湿性关节炎和结肠炎，而后一种位于肠部的炎症的严重程度已经超出了非处方药能够应对的范围。泼尼松能够平息这种肠部炎症，而且——由于某些目前尚不清楚的原因——不会影响到免疫系统对于肿瘤的攻击。不过，患者如果未能及时向医生反映腹泻等症状，则可能会被上述炎症夺去生命。; L. S% T  w1 Q! S' h
    Hellmann医生的一位65岁的肺癌患者就曾经由于严重的结肠炎，不得不在使用了两年后停用了免疫检查点抑制剂药物。不过，这位患者的腹部肿瘤已经缩小了近78%的体积。这种情形着实给医生们带来了难题，他们必须决定患者是否适合接受手术，以切除剩余的肿瘤。$ x. Y$ t# L* \2 {! P( G& X
    而另一例使用了免疫检查点抑制剂药物的患者在接受肾脏移植后，出现了严重的排斥反应。这很可能是因为药物在释放机体固有的免疫杀伤力的同时，使得肾脏等正常器官也受到了攻击。% e% {8 S" |" \% X% f  T- z
    除此之外，免疫检查点抑制剂药物还会降低内分泌腺（包括垂体、肾上腺、甲状腺等）的正常功能，使得患者需接受持续性的激素疗法。Steve Cara先生就是这样的案例。他接受治疗后，甲状腺的功能出现明显减退，如今必需接受治疗。
" a. x% D) l; p0 {     可以说，癌症免疫疗法犹如一片蓝海，在带来前所未有的优质产品的同时，也存在着可以致命的“猛兽”。副作用本身并不可怕，关键是我们能够找出控制乃至避免其发生的手段。因此，我们现在必需要做的，就是不断地探索，以揭示该疗法的本质和详细机理，从而造福广大癌症患者，为他们带来生的希望。* d: l( f; l+ d1 }6 E

+ H, z: K. \6 w: d% N参考资料：+ ~; I: A/ @% h0 s3 n0 j
[1] Harnessing the Immune System to Fight Cancer

拉二胡的拉尔夫

主要是讲的PD-1和少量的CAR-T治疗，又没有其他的治疗方法

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8 q2 }, \6 |4 O7 }8 r      女乘客这里提到的药物就是Yervoy，世界上第一个免疫检验点抑制剂药物，于2011年被美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤的治疗。James Allison博士因此获得了很多的奖项，而且被很多人预测将获得诺贝尔奖。
+ Y/ B( R% e, r/ O+ |    起源! A; q/ I, a; B  d( G/ u" E) j
    出生于1862年的美国医生William B. Coley，被很多人认为是现代“癌症免疫疗法之父”。不足为奇的是，他当时所采用的方法还是十分初级的，而且并不清楚是如何起效的。1 y* J/ z+ [, _8 X! M, Q4 r
     时间回到1891年，在为他所救治的一名女性肉瘤患者的离世而受到强烈震动后，Coley医生开始查询并研究纽约范围内其他肉瘤患者的就医记录，希望能找到攻克这一致命疾病的线索。要知道，那还是在青霉素被发现之前的19世纪。  X, y( K$ T) r9 g. m6 e
     难得的是，Coley医生最终还是找到了一个即便在今天看来仍然十分有价值的线索。一位肉瘤的患者在接受了多次不尽如人意的手术之后，其脸部的大型肿瘤依然存在。更为雪上加霜的是，他的手术创口感染了链球菌，患上了丹毒。医生们一致认为，他已经没有活下去的希望了。然而，让人万万没有想到的是，这位患者不仅活了下来，而且连肿瘤居然都消退了。6 _& S& w6 P. f& s

7 t$ z4 Z/ x1 a: I▲William B. Coley医生9 z) N: B9 G3 L6 Q8 e
     之后，Coley医生发现了更多类似的案例。在对免疫系统缺乏基本了解的那个年代，Coley医生做出了这样的判断：是感染的细菌摧毁了肿瘤。事实上，不光是他在那时有这样的认识。1890年，同为俄国小说家和医生的契科夫在写给同事的一封信中写到：“人们很久以来就知道，恶性肿瘤的发展会因为这一疾病（丹毒）的发生而暂时中止。”现在我们已经知道，这其实可能是由于感染的细菌激发了机体的免疫反应，从而同时清除了细菌和肿瘤。

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初试
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    这种“以毒攻毒”的办法在医学并不发达的当时可是成了救命稻草。尽管不知道治疗机理，Coley医生开始用链球菌治疗晚期癌症患者，其中的第一例是一位当时被认为只剩下几周寿命的晚期肉瘤“瘾君子”患者。令人称奇的是，这个患者不仅没有离世，而且癌症得到了缓解，又继续生活了八年。
+ ~' u1 p& i8 a1 Z     不过，这种疗法并不总是奏效。有时肿瘤消退，有时不仅不消退而且细菌感染还走向了失控。在经过不断的改进后，Coley医生发明了一种“Coley混合毒”，即将链球菌热处理杀死后获得的提取物，并用它在数十年内治疗了上百名癌症患者。在这其中，有的患者在接受治疗后不仅没有效果还出现了严重的发烧或寒颤等症状，而有的患者则很幸运，肿瘤出现了明显消退。8 {  k. y, X! ]  `9 F
    Coley混合毒的神奇疗效很快便不胫而走。1899年，一家名为Parke-Davis的公司也开始生产这种毒素，而且一下就做了三十年。那时，横跨欧美的多家医院（包括梅奥诊所在内）都在使用它，尽管疗效并不稳定。

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式微2 J0 i7 z5 g$ Z* E& e$ B

# M4 w* ]) M* j1 S3 b4 S+ h    在进入20世纪后，放疗进入了人们的视野。相比之下，这一种抗癌疗法的效果更为稳定和可预测。于是，肿瘤医生们便逐渐不再使用Coley混合毒了。到了1915年，Coley医生所在的纪念斯隆•凯特琳癌症中心甚至明确要求，对所有前来就医的癌症患者必须采取放疗，不得使用Coley混合毒。后者尽管仍在其他一些医院在被使用，但大都逐渐被取代。就这样，随着Coley混合毒的逐渐淡出，Coley医生也黯然退场，他于1936年去世。
! \& F$ T+ t( J; T    二战后，化疗成为了抗癌疗法的重要组成部分，而这成为了对Coley混合毒的致命一击。1965年，美国癌症协会甚至将它列入“未批准”疗法的黑名单，尽管后来又将其从中移除。

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传承
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    幸运的是，Coley医生的成果并没有从此无人问津。在他去世后，他的女儿Helen Coley Nauts仔细研究了父亲遗留下来的近800份病例记录。她由此十分确信，这些记录中藏着十分重要的信息。她想继续推广父亲的研究，但遭到父亲的一些生前同事的劝阻。$ a# M. a" f, h8 n8 _( @8 c3 X
    尽管如此，Helen Coley Nauts于1953年在纽约成立了癌症研究所（Cancer Research Institute），后者成为资助癌症与免疫系统之间相互作用研究的一个主要的非政府机构。2015年，这一机构共发放了2940万美元的科研基金，它的顾问委员会中包括了像Jedd Wolchok和James P. Allison这样为现在癌症免疫疗法做出了奠基性贡献的著名科学家。

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3 Q( s, I! S7 s
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9 B/ g2 J5 E1 J+ d' F   “您就是Allison博士吗？”
% Z/ a# L+ Z' t, G: Y    当James Allison和她的妻子Padmanee Sharma博士刚在飞机舱里坐下时，就被旁边的一位女乘客这样问道。她的眼睛里饱含着热泪，向James Allison表达了万分的感谢，因为他开发的药物，她的丈夫得以在癌症中幸存。也许，这就是作为一名科学家最为幸福的时刻吧。
& R3 t: V( Y' d3 S  l" P: I    女乘客这里提到的药物就是Yervoy，世界上第一个免疫检验点抑制剂药物，于2011年被美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤的治疗。James Allison博士因此获得了很多的奖项，而且被很多人预测将获得诺贝尔奖。如今，他是德州大学MD安德森癌症中心的免疫学和癌症免疫疗法平台的负责人。他平常开的是一辆保时捷的敞篷车，车牌上就刻着自己发现的免疫检验点——CTLA-4。# V0 X5 K  {- B4 K8 m0 P" [
    “每次遇到他的药所救治的病人时，James总会激动地流泪，” Sharma博士在一次采访中说道。5 z  z  B8 O9 X
     今年67岁的James Allison和45岁的Padmanee Sharma从2005年开始就是科研上的合作伙伴。2014年时，两人结婚。James Allison在求婚时说道，除了两人彼此之间，没有其他人能容忍我们俩——两人几乎成天都在和对方交流工作。既然如此，为何不能生活在一起呢？7 q9 D7 N& P4 G, U* Y) l; f2 S
     James Allison博士，一个留着胡子面带皱纹的“老男孩”，和他的同事们组成了一支名叫“检验点”（Checkpoints）的乐队，自己在其中吹走口琴。他的技艺已使其足以与著名歌手威利•纳尔逊（Willie Nelson）同台，就在今年春天的德州“红脖子乡村俱乐部”的舞台上，两人共同演唱了《等我死了，把我卷成香烟抽了吧》（Roll Me Up and Smoke Me When I Die）这首歌曲。
0 n+ }' f4 j8 E3 L/ F! V+ J$ O    免疫学，尤其是T细胞，是James Allison博士一生的研究，而癌症治疗只是在晚些时候才进入了他的生活。“我之所以投身于癌症研究，是由于我数位亲人因为癌症而失去生命，”他说道：“我的母亲和两个舅舅，以及我自己的兄弟，都没能逃过癌症这一劫。”0 J  U, |5 i% w1 G# P2 A" u" B
      当他的兄弟因患前列腺癌去世时，James Allison也被诊断患有该病。不过，他幸运地活了过来。“治疗在我身上起了效果，”他半开玩笑地说道：“相比于前列腺癌，我也许更可能由于懒得运动而死。”
9 {5 ]7 n, K5 n' J" z+ r' M$ C      上世纪90年代，James Allison博士和Jeffrey Bluestone博士各自独立完成一项具有里程碑意义的重大发现：一个曾经被认为具有免疫激活作用的分子实际上抑制了免疫反应。这就是位于T细胞表面的一种蛋白质CTLA-4——我们现在所致的免疫检验点——属于T细胞固有的自我约束机制，以免反应过度并伤害到健康组织。癌细胞有时会“假装认识”CTLA-4，然后结合上去，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性。8 ^0 |$ b  \' h' Y
     James Allison博士由此思考，是否可能通过阻断检验点从而激发T细胞的抗癌活性。于是，他和自己实验室的博士后Dana Leach共同开发出了一种可阻断该检验点的CTLA-4抗体。当他们把这种抗体输入患癌小鼠体内后，肿瘤竟然消失了！
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/ D6 q; u( d1 F) y* Z7 q▲CTLA-4抗体激活T细胞（图片来源：《Nature Reviews Immunology》）
! x3 `) ?4 \- t2 _. G' `- W' t7 B     回想起这第一次在小鼠身上的试验，James Allison博士至今印象深刻。当被注入上述抗体后，小鼠的皮肤上似乎出现了生疮的现象，兽医们还误以为小鼠患了严重的感染或皮肤病。而事实则是，皮肤下的肿瘤在T细胞的猛烈攻击下，出现了肉眼可见的溃烂和消散过程。
3 k' M7 i/ f! Q" V2 E# o' T' J     当时，不少的医药公司对这一惊人结果表示怀疑。不过，有一家名为Medarex的公司却没有随大流，他们开发出了全人源化的CTLA-4抗体。后来，Medarex被百时美施贵宝（BMS）收购，于是就有了后来的Yervoy。
7 v0 R" r- d0 o9 r# k* _. C    Yervoy成为了首个能够显著延长晚期黑色素瘤患者的药物。就在2011年被最终批准之前，该药已在1861名患者身上被测试。在这其中，有22%的患者在接受治疗的三年后仍然存活，并且没有出现复发，有些患者甚至在十年后依然健在。这对于一个曾经被认为是必然置人于死地的疾病来说是不可思议的。