华人科学家发现抑制PD-L1的小分子抗癌药物

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华人科学家发现抑制PD-L1的小分子抗癌药物, G4 Z2 t" D9 C
来源：药明康德 / 作者： / 2016-09-17
$ z9 Y% n* L" u* k& m2 C8 c5 |近日，来自美国费城Wistar研究所的科学家们发现了一系列称之为BET抑制剂的小分子药物，可以有效地抑制PD-L1的功能，对卵巢癌表现出了良好的抗癌作用。这一成果发表在了Cell子刊Cell Reports上，领导这项研究的是华人科学家张如刚教授。
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0 Z: g, E7 \* `% B; ?1 uPD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。PD-1是一种主要表达在免疫系统T细胞上的受体，作用是降低免疫反应。而许多癌细胞利用了这一调控机制，在表面表达了大量PD-L1配体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，以避免被机体的免疫系统攻击。近两年获批上市的两种免疫疗法新药，默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。不过，这两种药物都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而新发现的BET抑制剂有望在保持免疫系统对癌症攻击的同时，在身体其他部位不会引起强烈的免疫反应。
) Q' p' |* X3 k2 }张如刚教授的研究团队在寻找抑制PD-1/PD-L1信号通路的小分子药物的过程中发现了一系列BET抑制剂具有这样的功能。他们使用了其中一种实验性药物JQ1，在卵巢癌的小鼠实验中，JQ1有效地降低了PD-L1的表达和信号传导，减慢了肿瘤生长速度，并延长了患病小鼠的寿命，同时还没有引起很强的炎症反应。JQ1并不需要直接与PD-L1或PD-1结合就能够起到抑制信号传递的作用，那么它是怎么做到这一点的呢？
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▲BET抑制剂的作用机理（图片来源：Cell）% `6 M# n1 ]- q/ }( R/ ?
进一步的研究发现，BET蛋白家族的成员之一BRD4对于PD-L1的表达起着重要的调节作用。BRD4被发现经常在卵巢癌细胞上大量表达，因此增加了PD-L1的表达量。作为BET抑制剂的JQ1抑制了BRD4的功能，从而达到了减少PD-L1的目的。研究人员认为，BRD4可以被用作判断卵巢癌患者是否适用BET抑制剂治疗的生物标记物，那些BRD4表达量高的患者会获得更好的疗效。
$ j, g, R8 [; P' b' x; }3 k此项研究的领导者张如刚毕业于安徽师范大学，随后在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位，目前担任Wistar研究所教授和宾夕法尼亚大学客座教授。他说：“我们的研究首先要确认针对PD-1的疗法对于卵巢癌是否有效，更重要的是我们希望能发现可以抑制PD-L1/PD-1同时又不引起免疫反应副作用的药物。”
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sysu陈陈

棒！

anzhida0823

请教一下，有没有可能存在其他蛋白与BRD4蛋白有相似功能，代替BRD4发挥作用，促进PD-L1的表达呢？如果存在的话，是否意味着这种疗法存在漏洞呢？个人猜想，谢谢！

hcoohboy

回复 anzhida0823 的帖子
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  [; C6 V/ {: M* i" t5 v: ?* l所以这个目前看是对卵巢癌效果很好，如果在其他肿瘤中，BRD4不高表达，相应效果也就发挥不出来了。

anzhida0823

回复 hcoohboy 的帖子
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嗯，谢谢！

625557018

我看了只是说有效降低肿瘤的生长速度，并没有杀死，意味着有长期服用药物来控制？？

hcoohboy

回复 625557018 的帖子4 k# l2 v( s/ c, q
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说明作用机制是抑制增殖，但不是直接促进凋亡或直接杀伤。