曹雪涛院士、陈涛涌教授《Science》子刊发表免疫学研究成果

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自第二军医大学和中国医学科学院的研究人员证实，在病毒感染后，酪氨酸激酶Src可促进激酶TBK1的磷酸化，以帮助I型干扰素的产生。相关研究结果发表在1月3日的Science子刊《Science Signaling》。我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士及第二军医大学的陈涛涌（Taoyong Chen）教授是这篇论文的共同通讯作者。
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细胞都具有多个可探测病毒感染的模式识别受体（PRRs）。虽然PRRs通过不同的适配器蛋白介导信号传导，但它们大多聚集在激酶TBK1的激活，TBK1可磷酸化和激活转录因子IRF3来促进I型干扰素（IFNs）编码基因的表达。有研究发现，TBK1——经历了丝氨酸自身磷酸化以被激活——也被酪氨酸磷酸化，这依赖于激酶Src。虽然Src没有直接结合和磷酸化TBK1，但它被招募到多个PRR相关的包含TBK1的复合物。此外，Src的缺失及其活性抑制，可影响由病毒感染的巨噬细胞的I型干扰素生产，从而表明Src可作为病毒先天免疫反应的一个重要调节因子。
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为了响应病毒感染，各种模式识别受体（PRRs）被激活，来刺激I型干扰素（IFNs）的生产。然而，所有这些受体的反应，关键在于激酶TBK1的激活，其通过干扰素调节因子3（IRF3）刺激转录。在这项研究中，研究人员调查了“TBK1激酶活性被刺激以应对病毒感染”的机制。他们发现，一旦RAW264.7巨噬细胞感染病毒后，酪氨酸激酶Src就能促进Tyr179上的TBK1磷酸化。Tyr179的突变可损害Ser172上的TBK1自身磷酸化，这是TBK1激活所必需的。TBK1 Y179A突变未能恢复病毒感染的TBK1缺陷型巨噬细胞的I型干扰素生产。用药物AZD0530抑制Src以及CRISPR/ Cas9介导的Src敲除，研究人员证实，Src对于TBK1-IRF3通路激活和刺激I型干扰素的生产，是至关重要的。
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然而，Src在体外并不是与重组体TRK1直接结合，而是结合关键PRR接头蛋白内的脯氨酸-X-X-脯氨酸基序，如TRIF、MAVS和STING，在PRR解除后它们与TBK1形成复合物。总而言之，这些数据表明，Src是让TBK1准备好自身磷酸化和激活的主要酪氨酸激酶，从而对于“各种PRRs对TBK1活性的调节，作为先天抗病毒反应的一部分”提供了新的机制性见解。6 _5 A( r; d; W& q1 }
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