干细胞疗法或有望根治心脏病

细胞之家

据美国CDC数据显示，在美国每隔43秒就会有人心脏病发作；如今，人群中心肌梗死和心力衰竭的高发病率和临床疗效的有限性催生着人们对干细胞疗法的厚望，目前全球已有数千名患者接受了成体干细胞的治疗。日前，来自日本的科学家使用一只猕猴干细胞培育出的心肌细胞成功修复了其它五只猴子的破损心脏，这一研究突破就表明未来科学家或许能够借助捐赠的干细胞让心脏病患者的器官得以再生，而且这种方法还能够明显减少个体干细胞治疗所浪费的时间和费用。# ]' X5 n. v3 \: N" @( I! T+ U

" }, E3 M. Q( @* U+ m( o1 t那么干细胞疗法治疗心脏病是否可行？如今科学家利用干细胞治疗心脏病的进展如何？本文中小编对此进行了盘点，与各位一起学习！
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【1】Nature：利用实验室培养的干细胞再生猴子心脏
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4 d) M6 Y0 h6 {/ C5 K2 {0 a) Ldoi：10.1038/nature19815
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在一项新的研究中，日本研究人员在实现器官再生中取得重要进展：利用猴子皮肤细胞产生的干细胞让5只患病的猕猴受损的心脏再生。相关研究结果于2016年10月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Allogeneic transplantation of ips cell-derived cardiomyocytes regenerates primate hearts”。/ n6 m- i8 \' a* k* D4 u/ x7 M5 ^

: {: O0 [& `  A4 v' e- M8 s这一实验有助实现提供一种巨大的无争议的再生细胞来源以便将这些细胞移植到心脏病患者体内来治疗这些患者的目标。
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2 l' u& p9 S1 w9 |$ N0 j这将会缓解从胚胎中或者从移植受者本身收集干细胞的需求。& H- v8 @% X2 o) W. f
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日本研究人员在这项研究中所使用的干细胞是所谓的诱导性多能干细胞（iPSCs）。ipsCs经诱导后产生被称作心肌细胞的心脏细胞。7 w) J# n! H: N: p) |

6 L# Z6 H5 s  E% R, hipsCs是通过促进成熟的已特化的人细胞（如皮肤细胞）返回到一种中性的幼年状态，在此状态下，它们能够产生任何其他类型的人细胞。
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* I+ z5 d& E! ?【2】Biomaterials：新技术攻克心脏干细胞疗法的一大困难& F! o  a" b1 t) B, I
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doi：10.1016/j.biomaterials.2014.06.031
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干细胞治疗是一种很有前途的手段，用于修复由心脏病发作导致的心脏组织损坏。然而，心脏干细胞疗法目前还存在着一大技术障碍。8 B1 K% y2 [' c0 A( f& A# D6 D4 x2 O) d

* l$ b3 _) H8 o* [% \  u, [% _当进行细胞移植后，细胞保留永远是有问题的，特别是对于心脏修复来说是特别困难的，因为心脏泵可以将移植细胞“冲洗”出器官，那么移植的细胞要么消失，要么会在其他器官中死亡。
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研究人员一直试图解决保留心脏干细胞的问题，让这些细胞在它们应该呆的地方，呆足够长的时间，并让它们“安顿”下来，开始工作。在2010年，研究表明，将铁纳米颗粒附加在心脏干细胞上，并使用磁场，有可能将这些移植细胞保持在应该呆的地方。$ \" _5 q: H! C* X& e+ {$ I

8 P7 c* v' p6 x! p【3】Nature子刊：重磅！科学家研发出人工合成干细胞治疗心脏病, P% ^" @( M: G0 K( w

' T0 t) z3 ~  P$ @! @# l. FDOI：10.1038/NCOMMS13724
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  A2 ]8 w8 y8 W* h& o2 \: O" @近日，一项刊登于国际期刊Nature Communications杂志上的研究报告中，来自北卡罗来纳州立大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、和郑州大学第一附属医院的研究人员通过研究开发了一种新型人工合成干细胞（synthetic stem cells）用于治疗心肌梗死。人工合成干细胞可明显规避天然干细胞移植所诱发的可能有害风险。 此外，人工合成干细胞可耐受快速冻融，这一特性和理念可广泛应用于其他类型的干细胞。
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1 f0 B. P! Z& `+ m0 a. {多项研究表明，干细胞治疗主要通过旁分泌机制（释放蛋白质和核酸等）修复损伤组织。虽然干细胞治疗的有效性已得到广泛证实，但是其疗法仍具有一定的潜在风险，例如诱导宿主肿瘤形成和免疫排斥反应。另外，干细胞自身具有易碎性、难保存性、和操作的复杂性等缺点。
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任职于北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的本文通讯作者程柯Ke Cheng教授，一直致力于心脏干细胞的研究。这次，Cheng教授位于北卡的实验室和郑州大学第一附属医院的张金盈教授合作，研发出具备心脏干细胞分泌因子和细胞膜的人工合成干细胞，并命名为细胞模拟微粒（Cell-mimicking microparticle， CMMP）。+ c' n* V1 e' s+ P: S3 h
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Cheng说，“我们的设计思路是从天然心脏干细胞中提取分泌因子，再和生物可降解微粒融合形成颗粒，最后包被心脏干细胞的细胞膜。我们称这种能模拟细胞治疗功能的微球为细胞模拟微粒CMMP。”
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1 P! f% p0 r# ], J* v6 i. K! F【4】Circulation Res：心脏干细胞疗法作用机制仍是个谜* i7 a, f/ W  Q  r, f
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doi：10.1161/CIRCRESAHA.115.307647
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在众多的临床试验中，科学家们将不同类型的祖细胞（progenitor cell）注射到病人体内有助治疗受损的心脏。在某些情况下，病人的确具有更好的心脏功能，但是究竟是如何导致的？科学们家之间对这个问题一直存在分歧。根据一项新的针对大鼠的研究中，研究人员发现注射入体内的祖细胞本身并不是通过增殖产生新的心肌细胞而导致心脏功能改善。相关研究结果于2016年2月2日在线发表在Circulation Research期刊上，论文标题为“Long-Term Outcome of Administration of c-kitPOS Cardiac Progenitor Cells After Acute Myocardial Infarction： Transplanted Cells Do Not Become Cardiomyocytes， but Structural and Functional Improvement and Proliferation of Endogenous Cells Persist for At Least One Year”。0 G) n- ^* P! J+ t1 o5 E

2 r% t) D# k2 k( l' ^“这些细胞并不会变成成体心肌细胞”，论文共同作者、美国路易斯维尔大学医学院心脏细胞疗法研究员Roberto Bolli说，“因此，其中的机制显然是一种旁分泌作用，即这些细胞释放某种让心脏变得更好的‘物质’。最重要的问题是‘这种物质是什么？’”5 A- }7 N' X7 K6 R/ ~2 F
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Bolli团队研究人员研究了所谓的c-kit +细胞的命运，其中c-kit +细胞是从心脏中收集的祖细胞，之所以被称作这种名字，是因为这些细胞存在一种特定的激酶。c-kit +细胞在制造心肌中的作用一直是科学家们之间长期争论的来源：一些研究发现没有证据证实它们在体内产生新的心肌细胞，而其他的研究得出的结论是，如果条件合适的话，它们确实能够制造心肌。# B" m" ^2 g5 n7 N% ~( c

7 E* G: O* J5 t2 N4 A" [【5】Lancet：世界首次利用干细胞治疗再生出健康心肌: Q/ y0 B4 M8 G& S9 U& f8 ^. H
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doi：10.1016/S0140-6736(12)60195-0& d/ v$ @6 ]$ ^- n6 C

4 Q7 g: q7 H% J: N3 z# c, [来自Cedars-Sinai心脏研究所的临床试验结果表明，给病人注入他们自己的心脏来源细胞有助于受损心脏再生出健康心肌。3 a! \; t- m# g5 C8 S' E

1 y5 A& u6 ^3 L1 j9 ~心脏病发作会在心肌留下疤痕。对接受实验性干细胞治疗的病人而言，这种疤痕大小显著地减少，而且健康心肌发生相当大的增加。
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在接受干细胞治疗一年后，接受细胞治疗的病人心脏中疤痕大小减少24%到12%不等(平均下降率约50%)。而没接受干细胞治疗的对照组病人心脏中疤痕大小没有减小。该研究的最初目标是证实其安全性，也想寻找关于这种治疗方法可能溶解疤痕与再生受损心肌的证据。尽管心脏病病人细胞治疗试验已有十年时间，但是之前一直没有取得这么好的结果。过去，我们能做的所有事情就是通过迅速打开被阻塞的动脉来最小化心脏损伤。现在，此研究表明存在一种再生治疗法，这种疗法确实可能逆转心脏病发作引起的损伤。; C* o! U! l. W: |# L4 N  x
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1 E$ m/ M/ p, m5 n8 |( ]) t- y【6】Nat Biomed Eng：突破！科学家利用干细胞成功再生出心脏外层结构. l* ~. d3 T0 E5 d

8 s0 N& l$ u- N新闻阅读：Researchers use stem cells to regenerate the external layer of a human heart, P4 N$ ]4 P2 d) H9 }( j
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近日，刊登在国际杂志Nature Biomedical Engineering上的一项研究报告（doi：10.1038/s41551-016-0003）中，来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员通过研究利用干细胞成功再生出了人类心脏的心外膜细胞；研究者表示，早在2012年，我们就发现如果能够利用化学物质处理人类干细胞，使其连续激活干细胞并且抑制Wnt信号通路，就会促进干细胞转变成为心肌细胞，心肌作为心脏三层结构中的中间一层结构，其非常厚实，能够通过收缩向机体各部供血。
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3 w$ {+ b5 A5 Y9 _Wnt信号通路是由蛋白质组成的一种特殊的信号转导途径，其能够利用细胞表面受体将信号传入细胞内部。Xiaojun Lance Lian教授表示，我们需要为心脏祖细胞（cardiac progenitor cells）提供额外的信息使其转化成为心外膜细胞，但在这项研究之前，我们并不清楚这种特殊的信息是什么，如今通过研究发现，如果能够再次激活细胞中的Wnt信号通路，我们就能够重新驱动心脏祖细胞转变成为心外膜细胞，而不是心肌细胞。
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4 w) K, o# H% p% t5 i, |这项研究或许能够帮助研究人员对机体整个心脏壁进行再生，通过形态学的评估和功能性的分析，研究者发现，制造出的心外膜细胞同人类机体中和实验室生长的心外膜细胞非常相似。那么最为关键的一点就是如何将心脏祖细胞转变成为心脏的心内膜细胞（心脏内层细胞），目前研究人员正在努力对该问题进行攻克。6 d! x3 [9 }! M7 J

9 g6 _9 Z2 B. A' Q+ j5 e8 \【7】SCTM：新型干细胞可治疗心力衰竭
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doi： 10.5966/sctm.2015-0070
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近日，一种新的研究方法可传递干细胞到受损心肌细胞从而治疗严重的心脏衰竭，本文于7月27日发表在《干细胞转化医学》杂志上。: b  F; T+ X+ V6 ?1 A& X* i% F, i

1 l# i* E( p& s8 c3 G& |6 T( m" N1 yAmit Patel医学博士，他是盐湖城犹他大学心血管再生医学主任，他和他的同事们招募了60名严重的心力衰竭患者。他们随机分配48名患者到常规护理干细胞疗法组，另外12名患者只用标准疗法治疗。
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* J6 h! F3 l* U* i. @; D7 r1 K研究人员指出，干细胞疗法非常安全，治疗本身没有副作用。一年之后，病人的射血分数有了适度改善。目前还不清楚这些改善是否可能有意义，Patel补充说，更大的临床试验正在进行中用来观察这种方法是否可以作为重度心衰的适用方法。7 n. I6 {, T% n2 r2 y( u

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6 \. Q! ^2 I9 t& Q' I8 f【8】PLoS Comput Biol：计算机模拟间充质干细胞疗法 将心脏病治疗风险降至最低: P' P" k% R$ ~- ^0 h

/ v2 `- A8 P% Wdoi：10.1371/journal.pcbi.1005014
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- I3 t- ]3 Y! u. O2 k最近科学家们使用数学计算模型模拟了人类间充质干细胞到达心脏损伤部位的过程，发现只用一个特定亚群的干细胞就能最大限度地减少间充质干细胞疗法带来的相关风险。相关研究结果发表在国际学术期刊Plos Computational Biology上，该研究代表了心肌损伤修复和再生策略的新发展，能够提高干细胞疗法在心脏病患者中的应用安全性。
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心肌梗死——也即心脏病发作——在美国平均每43秒就会发生。这一情况大大激励了科学家们对心肌损伤修复和再生治疗新方法的开发，其中包括人类间充质干细胞治疗。但是在临床试验中间充质干细胞疗法的作用常常比较微弱且短暂，这表明我们对于间充质干细胞如何影响心脏功能的机制仍了解有限。$ {8 n7 u( ^% Z+ p4 o0 p4 _% z2 o3 X

" f2 Z% ~/ Z! @, W" K+ U  B/ i8 E美国西奈山伊坎医学院的Joshua Mayourian等人使用数学计算模型模拟了这些干细胞与心脏细胞之间的电相互作用，深入了解了其中可能存在的有害影响，同时提出了降低间充质干细胞治疗中一些潜在风险的可能方法。# k: h- e6 _) m% \- ?
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【9】Cell Stem Cell：科学家将成纤维细胞成功重编程形成心脏祖细胞$ t. U. c% v4 y; r! V
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doi：10.1016/j.stem.2015.12.001
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. J# I1 c  L# ~, d& w/ ]- t通过遗产性地重编程哺乳动物机体中常见类型的细胞，来自威斯康星大学的研究人员成功地制造出了主要的心脏细胞，即用于形成发育心脏的原始祖细胞，相关研究刊登于国际杂志Cell Stem Cell上。文章中研究者报道了他们可以将小鼠的成纤维细胞成功编程产生诱导的心脏祖细胞（cardiac progenitor cells），他们所利用的技术可以有效控制并且制造心脏中的三种主要的心脏细胞，如果其可以在人类细胞中复现，那么有一天或许就可以帮助治疗多种心脏疾病。
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利用5种基因研究人员就可以将成纤维细胞推回至发育阶段，进而转变成为制造心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的心脏祖细胞，这种诱导性的心脏祖细胞可以制造数亿万个关键的心脏细胞，从而提供丰富的原料来供研究者们在培养皿中对心脏细胞进行研究，进而进行多种化合物的安全性及有效性的测试。
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研究人员Kamp说道，因为重编程的细胞处于高度活跃的分裂之中，因此我们可以相对容易地制造出数亿个细胞；本文研究就好像是逆向工程的练习一样，首先观察在小鼠胚胎心脏发育过程中的关键遗传因子，随后利用这些遗传因子来诱导成纤维细胞退回至心脏发育的路径；而工程化的心脏祖细胞的优势在于其并不像所有通用的多能干细胞一样，来源于成纤维细胞的诱导性祖细胞对于心脏细胞系是专一的。5 ~" F* P9 d7 d. _1 n3 W
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【10】Cell Stem Cell：利用干细胞制造出的心肌细胞有助精准心血管医疗取得进展
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doi：10.1016/j.stem.2016.07.006
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在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现利用人诱导性多能干细胞（iPS细胞）制造的心肌细胞忠实地反映供者天然的心脏组织中关键基因的表达模式。因此，这些细胞能够被用来预测病人是否可能经历药物相关的心脏损伤。相关研究结果于2016年8月18日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Transcriptome Profiling of Patient-Specific Human ipsC-Cardiomyocytes Predicts Individual Drug Safety and Efficacy Responses In Vitro”。5 M9 F) c5 \- ]2 r% d' N3 l5 s

+ _3 ^; C. Z# F; Z6 V这一发现验证了利用这样的细胞测试某些药物的潜在心脏毒性和设计用于治疗心肌病等疾病的新疗法。研究人员认为，在病人接受治疗之前，精确地找出哪些人可能遭受心脏损伤可能改善很多药物的安全记录。
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论文通信作者、斯坦福大学医学院斯坦福心血管研究所主任、心血管医学教授和放射学教授Joseph Wu博士说，“在临床试验中，30%的药物最终因安全性而被撤回。这项研究证实这些细胞起着一种功能性读出器的作用：预测病人的心脏如何可能对特定的药物治疗作出反应和鉴定出哪些人应当避免某些疗法。”
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