CAR-T细胞主要的技术瓶颈在哪里？

qinchuanniu

. k7 O/ g. P! F; z$ w

+ {# F: l4 T5 ?3 g目前CAR-T细胞在血液病治疗应用较多，较成功，在构建针对实体瘤的CAR 分子和CAR-T或CAR-NK细胞时进展相对缓慢，主要的技术瓶颈在哪里？

wuhuaguo88l

个人见解：
# ?' A+ z$ h4 o" k1.实体瘤有相对独立的环境，Car-T细胞很难进入肿瘤组织内部。' H4 H/ R& X( Y1 y& R
2.肿瘤内环境是一个缺氧、缺养分、ph等，都不适于T细胞去杀伤肿瘤。9 }+ B- O) u* a8 u, G; _8 U! q
3.Car-T针对实体瘤多是相关性抗原，也就是说正常组织也有少量表达，这可能会造成Car-T细胞的消耗。0 Q3 y- o: l! S" }  `
4.在肿瘤组织内，部分免疫细胞可能是保护肿瘤细胞的帮凶。

gondobar

楼上@wuhuaguo88l回答的很好！

清水之殇

CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：" n  [  J, d! [4 v' O
靶点3 X8 K1 T; @6 z' S* N
安全
+ W' ]& }. O1 ~- J有效性
+ l. x# j( u# P8 K$ Q' V产业化。5 T3 J6 U  L; m  B
靶点为何难找?; \( H. G; t7 V9 t6 H0 b
    由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。
1 d7 i9 f; V; V. K6 F: a    针对解决脱靶的途径有两个：2 p/ u. |8 k6 B6 P) t+ T7 B
1、scFv的亲和力选择(关键) ;  L) q# w' @( A: E
2、抗原高级修饰(突破口);) c( V0 a. z7 [/ M" G' N/ E/ N
如何提高CAR-T安全性?
) \( c# P2 C7 F2 f1 g/ _    CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：* {7 x$ f7 s5 \6 ]9 n) f! C. M) r$ R
引入自杀基因模式;
* Q) n: |" l9 @; n3 q/ SCAR-RNA电转模式;
' `- {4 E; X+ C4 m受体激活模式。
, E9 [) s7 K! k7 M0 l; e9 `) Y如何提高CAR-T效率?6 l" x1 v& H1 Q4 n* C: `
    解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。
5 S; w# p7 c( b( q; |    长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。 / {$ z, j* o  T( G% t8 J. A
CAR-T能大量产业化吗?
9 D% [' s: x4 @3 X( ^& i    复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。6 G7 i$ R$ e# @- v3 U
    个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。

joesiezhao

挑战可总结为以下几点：
7 e2 o* j5 j' s! y& s; e0 k- O3 t8 `1、针对肿瘤的特异性靶点难以找到，容易造成脱靶，对本身正常脏器造成损伤8 ^2 g$ A" L: p  ?' E+ M6 \. M
2、细胞因子风暴，严重的CRS可造成患者死亡% S# T! w: \9 a1 D
3、细胞的归巢能力，即进入实体瘤基质发挥效用的能力，以及在体内存活时间的长短，现在的car-T存活时间都较短

安魂曲

肿瘤类型不同 标记不同   肿瘤类型相同  程度不同     程度相同 耐受不同    耐受相同 反应不同        剂量小无效  剂量大 反应太强难控制   

qinchuanniu

谢谢各位的回复，希望给更多的人参与讨论，通过交流共同受益。

wzs1985

个人认为，如何让CAR-T细胞接触到实体瘤的肿瘤细胞才是目前最大的难点。血液病因为是静脉注射，所以直接接触。而实体瘤是一个相对封闭的环境。& B; k1 n" J0 `5 Y5 M0 z; X2 ^
所以有人尝试在car-t上加入一个炎症趋化因子。

519797934

编辑后的T细胞难以增殖，靶点的选择，细胞因子风暴，产业化生产运输等都是问题

riverdtang

实体瘤有血管滋养，结构复杂，靶点难找；CAR-NK的话NK细胞数量少，难转病毒