走进 eGenesis：从哈佛走出的基因编辑公司，致力于解决全球器官短缺问题

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走进 eGenesis：从哈佛走出的基因编辑公司，致力于解决全球器官短缺问题  J! i% p6 |3 f
来源:Xtecher / 作者: / 2017-07-11
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中国人体器官移植供需比为 1：30，失调严重。在一个器官捐献全凭自愿的供给市场，“异种器官移植”似乎是唯一的救赎之门。而基因编辑，是推开这扇门的有利之手。, r* I( v! L1 P7 r' s$ ^
“我们的终极目标是创造一个没有器官短缺的世界！”eGenesis 基因编辑技术设计和研发人员阚一楠慷慨澎湃地对 Xtecher 说。0 y& g8 d: H. @3 T6 y( o
我们的对话发生在 2017 年 4 月末美国波士顿地区的查尔斯河畔。方圆几公里内，坐落着哈佛大学、麻省理工学院两所世界顶尖名校。这里的创业公司也由此带着浓厚的“学院派”色彩，访谈之后，阚一楠将参加由世界基因产业领军人物、哈佛大学遗传学教授 George Church 所带领的一周一度的组会。
8 s* l/ u. @, zeGenesis 由 GeorgeChurch 和他的中国学生杨璐菡在 2015 年联合创办，主攻基因编辑技术方向研究。这家从哈佛走出的公司，和同样诞生于查尔斯河畔流淌着两所世界级名校血液的数家生物医疗公司一起，站在了以基因编辑为人类生命谋福利的边界上。% e% S# ]0 W- @- p- s
全球器官短缺问题# H4 G1 u! K' w( O: u
此时此刻，全球有超过 3 百万人在等待器官移植，而每年能接受器官移植的患者不超过 10 万。每一日，都有几十甚至数百人死在等待列表上。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界所捐献人体器官的数量与需进行器官移植手术的病人之比为 1：20，而中国人体器官移植的供需比更为失调，约为 1：30。
$ n2 L; \# k+ M2 `更可怕的是，算上部分治疗希望渺茫的放弃者，真正需要器官移植的患者远超“等待列表”的人数。# F3 G- [* J; c; V
严重的器官供需失调甚至产生了“器官黑市”，引发了摘取犯人器官等一系列伦理问题——据 2009 年联合国及欧洲理事会发布报告显示，全球每年有 6.8 万例用于人体移植的肾脏，其中，5%~10% 来源于非法贩卖黑市。
" M3 D" B! [3 ]0 W& I在我国，公民自愿捐献是器官移植唯一供体来源，供给量显然无法人为干预和确保数量。怎么办？8 ^6 U& B3 o' L
“异种器官移植” （Xenotransplantation），为解决器官供需失调提供了一种潜在的解决方案。
/ {5 `" z5 X0 D4 N/ ~/ f2 c; g1 U简言之，科学家们期望在动物身体上培育出新的器官，形成源源不断的器官来源，通过手术移植到人体，有效解决人体器官短缺现状。* j! F& h/ i/ x; }( }) t. x  s
然而，这种设想前却横着一道巨大的障碍：排异反应。
- Z: C% w) I8 h, D7 d1905 年的法国，世界第一例异种器官移植手术进行，医生们将一个兔肾植入一位肾功能衰竭的儿童体内，手术很成功——但 16 天后，由于排异反应，儿童死于肺部感染。0 u/ P% H" l4 e( u9 F( j
20 世纪 90 年代后期开始，研究人员将研究重点放在“异体器官为什么会引起人体排异反应”上，结果均以挫败告终。事实证明，人体免疫系统远比想象中复杂——人体免疫系统作为大自然赐予人类的自我保护机制，却无形中为人类获得来自动物器官的救赎堵上了一扇门。异体器官移植研究一度陷入灰暗期。, p( ^9 P' i( k# i$ u# E8 N) r  A
科技工作者们始终没有放弃推开这扇门的努力。
! s. r# v" f0 d* f' W& Q& ~5 \% J2013 年，美国国家心脏、肺和血液研究所胸外科研究项目的默罕默德·穆希乌丁医生成功将一只转基因猪的心脏移植到一只狒狒体内，一年多后，这颗心脏仍在狒狒的体内跳动，功能完好——这打破了此前移植到灵长类动物体内的异种器官最多只能维持 6 个月就会遭到免疫系统排斥的纪录。0 B) M( P3 Y9 P
此次实验之所以成功，在于科研团队通过技术改变了实验猪的基因结构，剔除了那些容易触发免疫应答的基因——改造后的猪心脏没有被当作“外来的”，从而避免了排异反应& A( O) y! |9 |' N9 B5 }! I
这一实验让研究界看到了希望的曙光：基因编辑，是推开异种器官移植这扇门的有力之手。
- i" U7 d" F5 H8 M/ c猪和人拥有超过 99% 的同源性，兽医学专家迈克尔·斯温德尔曾评价“它们的多种系统与人类具有相当高的解剖学和生理学共性。能在猪身上奏效的东西，在人身上奏效的几率也会很高”。
+ ]1 I% b/ d; ?  X! y( `$ S但要想实现猪器官往人体上的移植，要跨越两大主要障碍：一是猪的基因组内含有内源病毒可能传染人类；二是猪的器官和人体免疫系统不兼容。* Q/ q, c$ n# q5 R
从哈佛走出的创业公司 eGenesis 正瞄准了这两大障碍。
" @# B+ N# J# \" u9 g, n8 G致力于以猪为载体生产可供人类移植的各种器官：eGenesis 首先通过基因编辑技术消除了猪基因组内的内源病毒（PERV），解决了异种移植一项重大的安全隐患；eGenesis 接下来的方向是解决猪和人的免疫不兼容性，为患者提供安全有效的器官来源。: f# }' S5 q7 r* Q7 V1 Y
eGenesis 主要的科研手段是通过 CRISPR 和其他基因编辑技术不断优化猪的基因组，降低人体对它的免疫排斥。其免疫团队在基因组中选定了若干重要的免疫节点，正在努力优化这些免疫节点，在各个层面降低器官的免疫源性。3 y  `' g5 g0 z% }
要想理解 eGenesis 的商业野心和前景，我们要从这项神奇的基因敲除技术说起：CRISPR-Cas9。* s: J5 Y6 B$ c8 o
人类基因组的第一个“big APP”
* z9 U& a, q% W: g谈起基因编辑，“CRISPR”已成业界最高频词汇之一。
9 u4 l# l, B4 V# ICRISPR 全称 ClusteredRegularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇的、有规律间隔的短回文重复序列），是细菌体内的一种后天免疫机制，通过 Cas9 蛋白形成的 DNA 双链断裂，可以对基因进行编辑，其精确度前所未有。: g+ Z3 R" ~& }9 v7 z
你可以用一种白话的方式理解此技术：
' I. d8 Y% ]5 r( A5 `( F我们如果把人类的基因组比喻成一本百科全书，这本书有三亿个字符，很多章节段落，而 CRISPR 可以在百科全书里，像 Word“查询”功能一样，准确地搜索到这个书里的任何一个句子、任何一个单词，然后把这个单词的任何两个字符之间切开。/ R7 {! `$ l0 o
事实上，早在多年前，人类基因组计划就有了一些极其“原始”而复杂的基因查询工具，但仅建立工具可能就要耗费半年一年，科学家们一直苦于没有一个方便的工具可以真正操纵生物的基因组。而 CRISPR 的发现，就像是编了一个“Ctrl+F”的快捷键——你只要一键把你要的句子输入进去，它马上可以定位、切断，正如一把“可编程的剪刀”。
1 x) s+ J9 Q) ?9 k- h8 H“这可能是人类基因组里头的第一个真正有用的 user friendly 的‘APP’！”曾在哈佛医学院 George Church 实验室攻读博士后的阚一楠对于 CRISPR 有着深刻的理解，其价值在于它让基因编辑变得非常方便简单，“一个本科生便可以操作。”
4 N5 w4 S0 m8 M& e: e举个例子，假设你希望把猪的眼睛从黑色改成蓝色，你知道对应的基因是什么，你就可以用 CRISPR 技术在整个百科全书（猪的基因组）中做一个“搜索”，准确搜索到你要的句子（编码眼睛颜色的基因），切一刀，然后再通过同源重组技术，传导一段编码蓝眼睛的 DNA——此时，这个改变之后的基因组，就可以培育出来具有蓝眼睛的猪了。/ k& f7 k7 F/ R+ M/ A; H1 t' @
事实上，CRISPR 不是“被发明”，而是“被发现”的——它是又一项启迪了人类科学进展的天工造物，原是一种细菌免疫系统的一部分，是大自然诞生的一种对抗病毒的方式，后来人们发现它可以被拿来用作基因编辑工具。
+ o0 d( |  c) R. V8 B, ^, j《经济学人》在 2015 年称这种技术为“红笔”：敲除人类、动物、植物体内指定的基因，正如批改作业一样简单。) L2 U3 {2 {1 x5 @. y7 s% z+ X
CRISPR 位点在 1987 年被发现，但在 2012 年末至 2013 年初才被用于基因编辑。几乎同时，哈佛医学院的 George Church 与隔壁麻省理工学院教授张锋的研究，首次将 CRISPR 应用在真核生物细胞上。这两所查尔斯河畔的世界著名高校，向世界一齐发出了声音：用基因编辑来攻克人类生命的终极难题，由此有了重要的突破。
  c  c6 p' \% z4 g- I: M基因编辑进入“快车道”6 g- s* H8 J1 H  l7 C) z
近年来，纵观科技前沿边界，生物技术是发展最快的领域之一，而基因产业更是此领域的一抹亮色。2012 年，CRISPR 基因编辑技术以横扫之势风靡整个生物学界。科学界普遍认为，这是 21 世纪以来生物技术方面最大的一个突破，基因革命的浪潮，也由此从“读基因”进化到了“写基因”的 2.0 阶段。4 Z# l; K+ B7 @, Q0 F2 k  j' e
此前，对于一个研究基因编辑的博士生而言，要准确改编哺乳动物细胞的基因，很可能是一个最短 6 个月、最长两年的工程。坐落于美国波士顿地区的哈佛大学和麻省理工学院的博士生们也因此常常自嘲：“你可能要花很多时间去锁定你要研究的基因，然后把它进行编辑，如果碰巧这个编辑有那种很有趣的表情，那恭喜你，你的博士就可以毕业了。”5 q  i/ J) o) o
2012 年起，一系列紧锣密鼓的里程碑事件彻底改变了这一面貌：4 M$ ?2 @& e( s
2012 年 6 月，加利福尼亚大学伯克利分校的珍妮弗•道德纳等人首先在线发表了有关 CRISPR 技术的论文，并在此之前 1 个月率先提交专利申请；而来自麻省理工学院布罗德研究所的张锋、来自哈佛医学院的 George Church 团队等后来居上，虽论文发表和专利申请晚了一步，他们却几乎同时证明 CRISPR 技术“能应用于人类细胞的基因组”——一场关于“谁先发现 CRISPR”的专利之争随之而起，不仅涉及巨大的经济利益，还会影响将来谁可能获得诺贝尔奖。
5 {3 ?1 Z: I/ {一石激起千层浪。
) A, O5 o) \! I/ Z; s+ I2013 年，关于 CRISPR 的论文只有 280 篇左右，但 2014 年和 2015 年，CRISPR 有关文章分别增长至 670 篇和 1200 多篇，而 2016 年仅上半年就发表了约 1000 篇7 P1 k0 w3 f' g+ U
关于 CRISPR 的专利纷争始末暂且不表，但无疑，一个紧锣密鼓的时代由此到来——基因编辑的世界级团队几乎在“背靠背”地发文章（同时独立研究、同时发表），一时之间，基因编辑进入“快车道”，研究者们一并走入最好的时代，也是最坏的时代。
7 ^! j( ?5 f  X" q8 q, g“这一整年我们的感觉是，每一个月都会有很多很多的新文章。很多研究只晚了一两个月，就会马上被别人抢先发表。”一位早早投身于基因编辑方向研究的哈佛学生告诉 Xtecher。* f" {! l1 N8 {) x% x
万里长征第一步# {& @5 P1 ?0 K& a% B% u" h2 z! b
与学界重大突破相伴而生的，是如雨后春笋般的创业公司。eGenesis 便在浪潮之中翻涌而生。
: _1 l9 Z; G4 j0 W2 n9 [3 t  }创始人之一 George Church 的大名在基因领域几乎无人不晓，这位美国科学院及工程学院双料院士被誉为诺贝尔奖最有力的竞争者之一。同时，作为哈佛大学遗传学教授、哈佛医学院基因组研究中心主任、DNA 研究领域的领军人物，George Church 曾于 1985 年参与并负责了投入达 30 亿美元、被誉为生命科学“登月计划”的“人类基因组计划”，用新方法开创了“个人基因组”研究的时代。
+ e2 G" h6 S+ P2 }) @+ e. K* D在 Church 几十年学术生涯中，他参与并发表的论文多达 439 篇。而 Church 实验室是哈佛医学院生源最为兴旺的实验室——此时此刻，100 多个哈佛高材生正在此耕耘着最前沿的生物医学方向的研究。) X8 ?, n2 w$ W- S1 l. T: b  ]8 a
作为哈佛遗传学教授，Church 的难得之处在于他不是个只看重论文成果的导师，更鼓励学生们学以致用，走向市场，造福大众。仅 2016 年一年，George Church 实验室就走出了 9 个公司。
9 o5 I/ a4 {! F! ]& {; y6 j, U$ o值得一提的是，凡高校生长出来的研究或创业项目要想真正商用，专利问题必须首先解决，即首先需要和学校“划清关系”——用于商业运营的试剂、仪器，都不能碰学校实验室的。此时，Church 的开放、包容成了他的学生口中无比重要的创新之源。" r, l3 b  |# S9 a
“很多试剂理论上我们不能拿走，但哈佛也没有什么用，于是 George 就说‘我正式把这些试剂扔到垃圾箱里，你们可以从垃圾箱把它捡出来’。”一位 Church 的学生告诉 Xtecher。9 h+ ^. a  B5 [7 R# N* N
于是，eGenesis 便不需要担心专利问题了，并由此迈向商业市场。
- x, I' F; c' f1 ^7 {; d9 L9 c你或许好奇一个问题：如果把异种器官移植的商业成功比做万里长征，能修改猪的基因只是万里长征第一站，这么“科研范儿”的一个项目，为什么要成立公司，而不直接拿国家经费去研究呢？/ c) o- h6 q! K
事实上，要想把“猪器官移植到人体”这个项目一路推到临床，所需经费可能高达十亿美金数量级——这个量级的经费在学界几乎无法想象。从校园走出变身商业公司，可以更好地借助资本的力量逐步抵达这个使命。
  \; T) Y+ s8 N资本市场自有资本市场的套路。6 b/ g; `% A& D- u
与“吹糠见米”的互联网投资逻辑不同，生物健康领域的投资玩法更呈现“慢周期”的特点。投资人们并非只看公司离大规模推广产品有多远，更看重的是公司按照既定计划把科研目标逐步实现的进阶过程——只要公司可以按照计划把项目推进下去，离临床越来越近，公司价值和投资人收益就会越来越高
5 z, E5 U; G3 b  L3 p0 l/ O2017 年 3 月，eGenesis 宣布获 3800 万美元 A 轮融资，由 Biomatics Capital 和 ARCH Venture Partners 共同领投，Khosla Ventures、Alta Partners、Alexandria Equities 和 Heritage Provider Network 等参投——eGenesis 自创立至今，获得融资总额为 4000 万美元。
; [3 D5 x3 H; X: k/ G+ D$ u7 dBiomatics 董事总经理 BorisNikolic 对此表示：“异种移植的概念提出已经有了几十年，在器官移植领域有非常大的潜力。现在，随着 eGenesis 的技术突破，这项技术正从科幻走向现实。”) ?: L$ c3 I9 {7 p. Z
事实上，eGenesis 的道路并不孤单。1 t3 {* W/ A0 J7 A6 d5 z3 f2 f# f
基因编辑这项被称为“创世纪引擎”的技术获得了资本的密切关注。单是去年一年，全球基因工程创业公司就吸收了大量资金，年度融资规模首次超过 10 亿美元。而 Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics 等公司更是分别完成了 IPO，退出时它们的估值全都超过 5 亿美元——“CRISPR 经济”已初具规模。
0 j! Y8 l6 e: Z$ Q  n- }! `5 T从其创始背景的华丽性和目标市场的重要性看，eGenesis 注定成为该领域一家值得我们长期关注的，并有长远价值的公司。5 k- W/ \; k- J: Z0 M0 m2 T
“多长时间才能进入临床，我们目前可能还无法给你一个准确的时间，但我们可以说，临床实验其实离我们并不远，目前已经有非常非常扎实的发展。我们把猪的内源病毒已经完全解决，现在没有内源病毒的猪已经出生了，而我们下一步就是要提高它和人类的免疫兼容性。”eGenesis 的一位研究员肯定地告诉 Xtecher。+ F) c8 [2 k. R! N% W# i2 V

安魂曲

基因技术的发展为人类带来的价值是无限的   随着技术的突破 更多的疾病将得到有效的治疗   更多的人将从中受益  

猪蛋

远着呢！估计下一代人才能受益