医药界关注氟喹诺酮类药物具有罕见副作用

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医药界关注氟喹诺酮类药物具有罕见副作用
" T) Y* r& t, n- U  a0 N$ [2 l" C来源：中国科学报   发布者：张小圈   日期：2018-05-10
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2014年，Miriam van Staveren去加纳利群岛休假时发生了感染，耳朵和鼻子十分疼痛。于是，她去找当地的医生看病。医生给她开了6天的左氧氟沙星。
/ S( n/ p  x; p# Y但在回到荷兰阿姆斯特丹后，也就是服药后的两周，Staveren的跟腱开始疼痛不止，接着膝盖和肩膀也开始出现疼痛，之后大腿和脚开始刺痛，并且总感觉疲倦和抑郁。
0 e+ i, c  L2 W8 \& Y/ i“我的病情越来越严重，每天浑身疼。”今年61岁的Staveren，是一名医生。从前的她是一名很活跃的网球运动员，酷爱徒步旅行，但现在几乎已经无法行走。" w! l, U9 T& b! s3 e
“氟毒”, i- M" V) C0 d$ ]
从那以后，Staveren找了很多医学专家，一些医生认为她的病情是由于精神问题引起的，还有一些医生认为她可能患有纤维肌痛症或者慢性疲劳综合征。但是她不相信这些诊断，并坚信是她之前服用的抗生素毒害了她。
% c9 O6 Q- d2 M% W' F* Y+ I5 u- E其实，Staveren的想法并非毫无道理。左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物，该类药物目前是全世界应用最广泛的抗生素之一。2015年仅美国医生就开出了3200万份处方，这也使其成为了全世界第四大最常用的抗生素种类。
9 O2 r- b& x4 t3 U( H然而对于一小部分人来说，氟喹诺酮早已“臭名昭着”。脸书以及一些论坛上活跃着很多名为Floxie Hope或MyQuin Story的群组，数千名因使用氟喹诺酮药物出现严重毒副作用的患者在这些群组里分享着他们的经历。
7 ^3 [. e: ^0 a很多人的副作用结果是毁灭性的。病人有时会出现精神和生理问题，甚至是中枢神经等方面的问题，在停药后这些症状依然不会消失。他们通常把这些副作用称为“氟毒”。6 [& y7 X" J5 A! E0 M# p9 ?4 s* W
数十年来，监管机构以及医疗专家一直很怀疑短期的抗生素治疗是否真会产生如此严重的长期毒副作用。在患者的不懈努力下，2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次发出警告，提醒医生和患者氟喹诺酮类药物可能有肌腱断裂以及不可逆的神经损伤等毒副作用。2016年，FDA承认了一种被称为氟喹诺酮类药物相关性残疾（FQAD）的副作用的存在，并建议仅在出现严重感染时使用该类药物。- c. S' f: ^8 f) U% D
这一举措也促使其他国家的药物监管部门开始重新评估该类抗生素的安全性。2017年1月，加拿大卫生部对医生提出警示，称使用该类抗生素可能导致罕见的、持续性的并有可能致残的副作用。欧洲医药管理局今年也将发布该类药物的安全性评估结果。+ {: N: P$ ], l$ q5 |
氟喹诺酮类药物本身是一类很有价值的药物，对大多数人来说使用该类药物是比较安全的。科学家表示，氟喹诺酮毒副作用正是抗生素能够伤害正常人体细胞的很好例证。但麻省理工学院医学工程师James Collins表示，直到最近两年抗生素副作用领域还一直停留在对人体微生物组影响的研究上。“但抗生素同样也可以影响人的细胞，而且影响有时候会非常严重。”他说。
! ^! q' h/ S* |' o' H+ U8 n( f上世纪60年代，科学家发现了喹诺酮类抗生素的存在，这类药物能够通过抑制II型拓扑异构酶的活性杀灭细菌。之后，研究人员尝试将氟原子加入到喹诺酮结构中，使其能更好地穿透包括中枢神经在内的人体组织，提高其对抗一系列细菌感染的有效性。$ o" L5 B7 i! x3 f! K/ t* z: b- F
曾经存在一些虽然获得FDA批准上市，但是由于能够导致严重的副作用甚至引起患者死亡而撤市的氟喹诺酮药物，例如曲伐沙星因为可能会导致严重的肝损伤而于1999年退市。但是其他一些同类药物却成了严重感染甚至常规感染的治疗选择，尽管这些药物也存在罕见的副作用。
: G# G. @" H% V8 [“之所以大量使用这类药物，是因为它们真的有效。”田纳西州纳什维尔利普斯科姆大学药学院生物化学家Joe Deweese说。上世纪90年代，参加海湾战争的美国军队通过服用环丙沙星预防炭疽芽孢接触。2001年，在一系列涉及炭疽的恐怖袭击事件后，环丙沙星的销售大幅增长，美国疾病控制和预防中心（US CDC）建议任何有感染炭疽风险的人服用为期60天的环丙沙星。2 U4 Y$ D# w8 @7 V- `2 b/ a+ T
风险涌现
  W: z' Q: f% O5 E2 O' d但就在那时，有人发现了环丙沙星的副作用。1998年，现在就职于纽约哥伦比亚新闻学院的Stephen Fried出版了一本名为《苦果》的书。书中讲述了他的妻子因氧氟沙星产生了严重、长期的神经反应。这引发了人们纷纷在网站上，例如在氟喹诺酮类抗生素不良反应论坛上报告自己出现的副作用。+ a4 Q$ Q5 j5 X6 ~
2001年，该论坛上共有5000多个抱怨氟喹诺酮副作用的帖子。加州大学圣地亚哥分校精神病学家、现已离世的Jay Cohen通过这些网站与患者联系，并发表了45份案例研究。Cohen提醒，服用氟喹诺酮类药物后，一些人的多个器官出现了严重损伤。这些副作用持续了数月或数年。+ g; e* i4 J2 Q% V3 I
加州大学圣地亚哥分校的Beatrice Golomb研究氟喹诺酮类药物副作用人群已有十多年了。Golomb的第一个研究对象是David Melvin—— 一名警察和活跃的自行车手。Melvin在2007年接受左氧氟沙星治疗后，便因无法行走而不得不使用轮椅。6 H# c! c7 b0 J* i
Golomb指出，从证据来看，氟喹诺酮类药物能破坏线粒体——人体细胞内的能量来源，由数十亿年前从共生细菌样细胞发展而来。这种损伤会影响身体的每一个细胞，这就是FQAD随着时间的推移会出现各种各样的症状，并越来越严重的原因。- Q* G1 j- B3 q# [
英国剑桥大学研究线粒体生物学的Mike Murphy表示，线粒体毒性是许多类药物的共同问题。因为线粒体与其细菌祖先保持了一些相似之处，因此抗生素会对线粒体造成影响。例如，研究人员已经发现，氨基糖苷类抗生素可以通过损伤耳部毛细胞中的线粒体引起耳聋。# \5 N' C9 P7 y( d
Collins等人于2013年的一项研究也显示，几类抗生素都能引发线粒体的氧化应激——形成活性氧分子，从而抑制哺乳动物细胞和小鼠体内的一系列功能。8 v- l8 P# i9 E# w1 X. Y
缺乏支持
+ w1 A: W! p, U( |8 F3 S5 e6 c从20世纪80年代到2015年底，FDA收到了共计6万多名患者的报告，这些报告详细描述了与市场上仍然存在的5种氟喹诺酮类药物相关的数十万个“严重不良事件”，其中包括6575人的死亡报告。
( }% X/ \/ E2 J1 ]但即便这样，FDA仍然表示，他们收到的副作用报告不足以得出氟喹诺酮类药物存在严重副作用的结论。南卡罗来纳大学药学院血液学家Charles Bennett指出，据估计，向FDA报告的不良事件只是真实情况的1%~10％，这意味着氟喹诺酮类药物可能仅在美国就伤害了数十万人。
1 _5 W9 n6 V& [. V2008年，FDA宣布氟喹诺酮可能会造成肌腱断裂；2013年，FDA再次警告，氟喹诺酮可能会引起不可逆的神经损伤。随着警报的发布，患者对药物制造商提起诉讼，声称他们没有充分了解风险。2015年11月，FDA投票承认FQAD是一种综合征。FDA还注意到一个令人不安的现象：氟喹诺酮类药物在严重不良事件报告中的致残比例高于其他抗生素。1 X# X. Q2 S$ A
即便如此，《自然》杂志采访的大多数科学家都认为，需要更多的研究了解氟喹诺酮的副作用。) t2 e$ \8 z5 M5 i  O2 u7 N9 o3 w
但是，Bennett表示，对已上市多年的药物开展研究，这对美国国立卫生研究院等研究机构来说，并不是优先考虑的事情。
% n" y& F; S$ [) P8 i0 Y2 Q此外，也有科学家不愿公布对药企不利的结果。Golomb指出，药物和化学品的副作用由来已久。制药巨头默克公司有一份名单，该名单列举了所有批评抗炎药物罗非考昔的医生。Bennett指出，他自己也曾受到制药公司的威胁。/ Y6 L& y6 i) G, i9 H/ h7 T* b! v
对于Osheroff而言，关于氟喹诺酮类药物还有其他更紧迫的问题，例如，如何防治抗生素耐药性感染的出现和推进新抗生素的开发。但他和其他科学家一致认为，医生在可以使用其他抗生素治疗轻微感染时，就不应使用氟喹诺酮类药物。1 E. x1 ?; P# l+ P
而Staveren也表示，希望医生们能了解风险，哪怕副作用很罕见。
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