肿瘤异质性：how to diagnose and how to treat?

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一个肿瘤在被外科医生切除之前，往往要经历漫长的“发现之旅”。而其实，肿瘤本身是多么不愿意离开它的母体宿主——人体。当然这一步也是它们生命旅程的最后一步，接下来的一站将是被防腐剂——福尔马林浸泡，目的是赶在肿瘤细胞死亡前能固定并保持它们的原形，有待显微镜的观察。2 \7 J4 G, c& o, E
      但到此并不意味着“肿瘤事件”的结束。接下来的几天时间里，医生、病人和家属都会焦急的等待一张来自病理科的报告，这是一张针对切除肿瘤的最终诊断报告，有时会是一张“死刑判决书”，但更多时候患者等来的是一张重燃“生命希望”的鸡毛信。
8 f7 `, n- M3 {. y1 a      对此，也许有人会问，这么重要的诊断结果报告到底出自谁之手？答案很明确，不是临床医生，是病理医生；对此回答也许有人又会加问，那么病理医生是凭什么作此“生死判断”的？我的答案是：说不清楚。也许这就是当前面对肿瘤的无奈现实。0 o, h# M% l3 P5 J
        另外要承认的是，目前的肿瘤病理诊断也是有缺陷隐含其中的，有很多时候并不能称作完整意义上的金标准，为什么这么说，原因就是肿瘤的异质性。病理医生往往对“看得到的说话”，而回避那些没看得到的病灶或对表象背后隐藏的东西估计不实，尤其是对那些瘤细胞组成纵横交错、分化水平深浅交叉的肿瘤，往往是往“大”、往“粗了去”诊断。此对指导后续治疗，尤其是化疗用药可产生方向性的错误。' \, z; ^+ R0 W$ M( H# ]$ q2 T8 _* e7 l
        说到此，也许有人会跳起来问，那么你病理医生自己都搞不清楚，还发什么最后诊断，回答是：这也正是为什么目前医学对肿瘤束手无策、几乎难以有效控制的原因之一。* k1 C( I1 V+ ], o: H. a( M
         当然，如果有人还是认为能说清楚这个“诊断”，那么允许我先谈谈肿瘤异质性这个“小问题”，然后再作判断也不迟。" J: F+ ]/ ?3 k: O
       个人认为这个反映肿瘤特性的“小表象”可能背后隐藏了“大学问”。

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肿瘤的异质性是指同一肿瘤在组织结构和功能性质上是由不同质的细胞所组成的。这一点也许对每天看显微镜的病理医生来说最有体会。在可以看清细胞结构的放大倍数下，即使是良性肿瘤，它的细胞组成也并不是单纯瘤细胞的简单组合，还需要有间质细胞成分的支持，间质成分包括纤维、血管、淋巴管和神经等细胞成分。另外，在显微镜下看上去瘤细胞非常单一、分布非常均匀的恶性肿瘤，如来源于B细胞的淋巴瘤或未分化癌等，也可以明确看到它们在瘤体组成上是有间质存在的。
/ `' t7 v* M, U& X' u        此外，近年来的一系列分子生物学实验进一步地证明，肿瘤组织内的瘤细胞在细胞核型、生长速度、DNA含量、治疗反应、转移倾向、细胞表面抗原、受体、标记物及生物学行为等各方面也都是不同质的。
$ n, Y, O9 f, M3 p; T4 ~        这种异质性不仅表现在不同肿瘤或不同个体的同一类型肿瘤中的组织结构、细胞类型和生长速度的不同，而且也可以表现在同一病人的同一肿瘤中瘤细胞性质的不同，如甲状腺癌中同时存在滤泡和乳头状结构，甚至还证明有的甲状腺癌同时可存在滤泡癌和髓样癌（C细胞癌）的瘤细胞成分。
7 j: E4 \) N) T' B) f        因此肿瘤异质性可简要地概括为一个肿瘤是由具有多种特性（包括不同组织结构和不同分化水平）的细胞所组成。例如肺的小细胞癌中出现较高分化水平的腺癌或鳞癌成分，恶性黑色素瘤中可产生黑色素能力不同的各种分化水平的细胞，而有些雀麦细胞癌中可出现桥粒结构和张力原纤维。
, C9 r% S  v9 }# R       肿瘤异质性最大不同质的表现形式是癌肉瘤，此类肿瘤中瘤细胞成分既有癌细胞，又有肉瘤细胞，而我们知道，癌细胞和肉瘤细胞是来自不同的胚层的。此外，相似的异质性还有滑膜肉瘤的双相分化，腺鳞癌中同时出现鳞癌（胞浆张力原纤维）和腺癌（胞浆粘液）成分。
) w4 L- [9 m; |( p6 o5 @3 x       肿瘤异质性另外一种比较特殊的形式是，在一个肿瘤中出现与瘤细胞及间质细胞以外的其它细胞成分，最常见的是内分泌细胞（不是瘤细胞），如某些恶性肿瘤（子宫内分泌癌，肺腺癌等），在同一肿瘤的不同区域可出现多种不同分化水平、不同性质的内分泌细胞，如降钙素、胃泌素、ACTH、HCG等激素分泌细胞，由此产生的相关症状称为副肿瘤综合症。
7 H- G' o0 t# _+ \7 T1 e9 a        因此肿瘤的异质性可谓多种多样，有主质和间质的不同，有瘤细胞不同分化水平的不同，有腺鳞癌中同时存在腺癌细胞和鳞癌细胞的不同，有癌肉瘤中同时存在癌细胞和肉瘤细胞的不同等等。0 `/ r+ @# G. S3 X" ~
      那么要问，这么纷飞多样的肿瘤异质性不同又是怎样产生的？

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有明确的证据显示，肿瘤表现为单克隆起源本性，即一个肿瘤的形成在最初开始时是以一个因突变获得瘤性增值的细胞起始，此细胞也被称为肿瘤启始细胞（TIC，Tumor-Initiating Cells）。而当肿瘤体积超过1-2mm时，就需血管等间质成分的生成参与，因为如果没有这些间质成分的生成，肿瘤就无法进一步长大，原因是瘤细胞无法获得氧氛和营养，瘤细胞就会不得不死亡（单纯通过组织来营养渗透不会超多2mm）。我认为此是肿瘤异质性第一层次的表现形式——主质和间质的异质，主质是瘤细胞，而间质则是血管、纤维细胞、淋巴管和神经等间质成分。

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我们知道，绝大多数的恶性肿瘤几乎都表现为瘤细胞之间的高度不同。也有人认为，此与肿瘤的单克隆性起源学说相悖，而事实并不如此。通过免疫组化、原位杂交等分子生物学方法证明，这些不同形态的瘤细胞往往还是基有相同一致的突变特点。7 p. O; D8 Y6 I  H7 _' _& `
         而之所以瘤细胞之间会有大小、形态的不同，可认为是由于TIC在增值分化过程中，由于所处环境的不同、及控制细胞周期事件的失控而产生大小、形态不同的瘤细胞。但一般来说，来自一个TIC的瘤细胞表现出来的分化水平基本上式处于一个层次的，这也是病理医生在对一个肿瘤进行诊断时，可以对恶性程度进行判断的一个依据。

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而一些腺鳞癌、癌肉瘤等较特殊形式的肿瘤异质性表现形式，开始时有几个学说存在讨论：1、碰触学说，不同质的瘤体由两个不同来源的相邻肿瘤在生长浸润过程中相遇，相互融合而形成；2、“诱导”学说，癌成分诱导间质成分恶变而形成癌肉瘤，或肉瘤成分诱导上皮成分恶变而产生腺鳞癌；3、“干细胞多向分化学说”，认为癌与肉瘤（或腺癌与鳞癌）成分共同起源于同一干细胞，由其分别向癌和肉瘤两个方向分化。目前认为后一种真正的可能性最大。此也是目前肿瘤干细胞学说得以产生的一个有力依据。

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肿瘤干细胞学说认为，与正常组织的构成方式相似，肿瘤组织的瘤细胞异质性来自肿瘤干细胞在不同分化水平的增值，而肿瘤干细胞是源头细胞；而正常组织中，组织干细胞则是源细胞，但他的分化和增值是高度有序的，肿瘤组织则相反。所以肿瘤组织与正常组织相比，组织结构上的无序性是一个本质性的区别，其实这也是肿瘤干细胞之所以能产生和导致肿瘤形成的原因。

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学习了

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克隆进化模式（clone evolution model）认为：随着疾病延伸，个别瘤细胞可发生遗传及表观遗传上的改变（选择压力及自发突变影响），而如果产生的改变具有选择优势（selective advantage)，就可产生对原肿瘤细胞克隆更具竞争力的新肿瘤细胞克隆，此往往意味着肿瘤进一步的分化降低，瘤细胞进一步的侵袭性增强。
! \- T5 x  o- z3 O- b) K' s  l4 w     克隆进化导致肿瘤异质性更深一步的层次，新的恶性程度更高的瘤细胞克隆产生，此可能也是对化疗药物产生抗药性，肿瘤得以复发的机制，与细菌对抗生素产生耐药性有相似的机制。

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虽然克隆进化与肿瘤干细胞理论表面上看上去不是相互排斥的，如可以假设认为肿瘤干细胞也可以克隆进化，但事实上肿瘤的异质性如用肿瘤干细胞理论来解释是行不通的（not hiearchically organized into epigenetically distinct tumorigenic and nontumorigenic populations)。& R- Y6 R. O: W& p3 T& r: r- l7 n
      克隆进化理论大体来说更具共性，可以几乎对任何肿瘤的发生、发展，恶化和复发进行诠释。而肿瘤干细胞理论在范围上有局限性，对血液系统肿瘤的发生有一定适合性，这也许是为什么肿瘤干细胞理论在白血病中被首先“证实”并得以大行其道的原因。

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那么一个肿瘤中的每个肿瘤细胞是不是都能导致一个肿瘤的形成，实验证明这种观点是错误的，多种多类的肿瘤细胞移植实验证明，一个肿瘤中往往只有极少一部分的瘤细胞具有致瘤性，即移植能成瘤，这部分瘤细胞所占比列小于万分之一以下，这部分细胞被称为tumorigenic细胞。7 p/ K0 v) z6 Y: g
    另外，临床化疗的治疗现实也充分说明，单单杀死绝大多数的瘤细胞并不能消除肿瘤的复发和转移，而原因则很可能是tumorigenic细胞并没有被消灭。
1 h& Q# B1 L7 r: A8 R) U; S$ ?    所以治疗肿瘤，我们的目标应是tumorigenic细胞，他们才是导致肿瘤发生并维持肿瘤持续生长的驱动源细胞。