What causes cancer?

pujixing

1.What causes cancer?
$ l! V! a, W# O几年前，当我还刚刚进入癌症研究这个领域的时候，对癌症研究的认识就是该领域是生机蓬勃而富有逻辑的。在生物研究的诸多领域内，癌症研究所涉及到的方方面面，可以说能从某种意义上凸显生物学科的内核。而且细胞内几乎所有的重要信号通路都或多或少和癌症有着联系，或者从某种意义来说，我当时认为癌症研究的本质就是去认识细胞内信号调控的紊乱如何导致癌症的发生或发展的，或者反之癌症发生了，细胞内的信号又是如何紊乱的；两者或许本来就不能截然分开。这就促使我有充分的理由相信，有一天我们可以对癌症的一切了如指掌！
( `- O! S( `# I; N可是，哲学思想的指导是一回事，实践经验的总结又有很大的不同。" w% K8 k, G8 C5 D; u. I
这些年，我从一个旁观者成为一个加入到癌症研究大军的一个小小不点，逐渐感受到癌症研究的越来越深入，其成果可谓是日新月异。可是让我逐渐感到困惑的是，目前我们对癌症的认识颇多，可癌症的治疗远远没实现实质性的突破。我们习惯用一个词来形容恶性肿瘤：Chaos，这是因为癌症里的细胞本身就有强烈的异质性，像是无政府主义下大家各自为政，独具山头，并且癌细胞携带的基因突变，和表观遗传学的改变让我们在考虑治疗时顾此失彼，无从下手。关于Driver mutation和passenger mutation的界定尚未清晰的时候，我们在能实现的少量干预手段中又遇到了难题。例如，我们知道临床肺癌治疗中非常成功的案例是对EGFR突变的病人用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）例如Erlotinib或Gefitinib曾经取得过巨大的胜利。可是后来的临床实践发现，这些药的效应会被新出现的一些突变所耐受。
9 c$ K: U1 M; [0 L# S后来人们又发展了一些药物，来针对新出现的突变，而潜在的问题依然如故，那就是，这些新药仍然不可避免地会筛选出新的耐药突变。呜呼，似乎除了外科手术，我们有些没辙了？$ S! `' E/ a5 t1 v7 {  v7 l
而外科手术没办法切去细小的病灶，更不用说更小的单个细胞，以及潜伏的转移灶。这些现实迫使我思考，以目前的知识来看，癌症的研究和医学，社会实践中其实应该大力强调预防。可是，非常遗憾，目前好像还没看到癌症预防研究登上大雅之堂的景象。' v) K2 D0 e' `) j, ?7 N$ A
于是我们来回顾一下十多年前，那时癌症领域内一些强音的告诫（如在这篇Cancer Cause_Arise_Spread中的那样）：0 n& W8 g7 K9 Y. h) C# n5 {3 C4 D
在这片短文的开篇有一段话，引起我们的注意和思考：The top two causes—tobacco and diet—account for almost two thirds of all cancer deaths and are among the most correctable. + j, C' P0 m. i4 F6 `, u1 T8 Y% H
我个人隐约觉得（或许还值得商榷），癌症研究的希望在于指导人们如何科学合理地预防癌症的发生。当前的研究虽然也重视癌症发生的机理，可是和我所理解的对癌症预防提供指导，还有些隔山打牛的感觉。很多研究着眼于癌症既然发生后的一些干预，比许多数文章会在讨论结尾处说道：本研究旨在。。。，有望将。。。作为未来癌症治疗的新靶点云云。虽然大家都需要做文章，但读96年的科学美国人，我们发现科学界其实需要用一些朴实的现实科普大众，比如文中说的抽烟，饮食，工作生活环境中存在的潜在致癌因子等的防护。我直觉的印象就是现在媒体对这些因素并没有非常全面和科学的宣传。
8 i4 |5 ^4 |3 N; P" q2 l7 w. ^6 J回到18，19世纪，人们已经发现诸如吸鼻烟，烟囱清理工，银矿采矿工人，没有生育的乳母等人群患有相应职业或生活习惯相关的癌症几率增加，那时或许我们更加相信癌症的预防非常重要。2 D# Q9 d1 }0 D+ i$ Z' u
而后来对病毒致癌的研究，以及最终发现了基因突变作为癌症发生的重要事件，导致了癌症研究的分子生物学时代来临。现在我们已经在癌症发生中找到了以百计的基因和以千计的突变，却对如何预防癌症没有太多的推进。或许现在是在等待知识累积后的一次质变，一次飞跃，我们不仅知道如何治疗已经发生的事件（癌症发生），也能知道如何防止或干预事件的发生（预防）。

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文中说的三分之二的癌症死亡和吸烟及饮食相关，我并不知道是否属实，但给我们的警示是，在科学如此发达的当今社会，似乎很多问题都可以解决。可现实是我们不能完全依赖发达的医学来解除我们对癌症的顾虑，最根本的还是平时的生活，工作等诸多方面掌握科学合理地预防疾病发生的知识。

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2. How cancer arises？2 `! G$ F( M3 K% Q+ S
这个问题其实就代表了当前癌症研究的核心议题。Weinberg先生在10年前写了篇经典的综述，也就是Cancer Hallmarks（癌症的标志性事件），其实就等于用剖析的眼光回答了这个问题。然而，科学探索的道路从来都不会有终结，我相信先生所提到的6个hallmark目前已经得到了更为有利的扩展。! X1 m) [3 b2 r* u- D1 u
我们回顾一下温伯格在96年的科学美国人撰文的细节，在精美的插图描述中，我们仿佛看到癌症的发生像一个连环画故事：某些（个）细胞发生了基因的改变（突变），然后该细胞走向增生，发育不良（实质为细胞转型，即和原先的细胞相比发生了使其形态和性质截然不同的改变），后来发展为原位癌，最后侵袭到周边组织（穿透基底膜，突破了其原属组织、器官的界限），进入血液淋巴等循环系统，得以有机会‘周游列国’，从而找到新的土壤扎根（转移）。那个时候我们就已经知晓，对Cancer发生来说，细胞周期很重要，基因组的稳定性很重要，细胞凋亡很重要，等等，不一而足。这是一幅大图画，我们似乎看到了癌细胞的全部把戏。然而，我们还离真相有很长的距离。这十年来我们的知识很多其实就是来填补这幅画中的细节。当前做该领域的人们，不论成就和职责，作为一个群体，任重道远。

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Cancer的发生和发展中，有着微妙的因素起着作用。这些因素可能是一些环境中的诱变剂，或者仅仅是饮食中的一些能够引起表观遗传学改变的因子。在日积月累的作用下，这些浪潮冲刷出了细胞的某些特性，可能会决定细胞向肿瘤方向前进。然而，这些方面是比较灰色的地带，我们对这些最早期却可能最终要的过程尚处于认识的萌芽阶段。我相信大家一起来努力，会有更多的进展。对于癌症发生早期的研究，从效应来看既能让我们从本质上理解癌症发生发展的客观规律，也有助于我们采取合理的预防措施，一举两得。然而，由于这些早期的过程目前还难以捕捉，而自然中很多癌症发生的因子难以模拟，因此可能也是我们知之甚少的原因。

mckf111

那还有些自发型的肿瘤呢？预防肿瘤是一方面 但不能保证其绝迹 所以治疗依然重要 而且也并非无法可依

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3.How cancer spread?8 _' t# j- T/ `8 ~+ \* o
当我回顾到这里，发现了一个让自己很矛盾的心情。因为癌症重在预防是个人的信条。但癌症一旦存在了，我们还是不能逃避。而我们都同意：所有癌症的致死案例里面，大多数病人死于转移。从某种意义上讲，如果能克服转移的问题，癌症几乎就等于被攻克了！# v3 A0 T0 \* O$ W4 ?
然而转移恰恰也是我不想谈及的问题，因为我们能对它做的实在少的惊人。目前似乎还没有什么有效的办法能给我们带来攻克转移的对策。甚至对于转移本身的认知也存在诸多空白。比如，癌细胞转移发生在什么时候，是不是肿瘤尚未长到很大就已经有细胞游走了？转移的细胞具有不同于原发灶大部分细胞的特性吗，这些特性又是什么？2 m+ s7 V0 E* u% S$ I& P
在癌症的早期诊断都处于艰难阶段的科学界，我们想回答这些问题，远远不能奢望会有圆满的解答。
# c' K- v) J% ^" r% Q' ^/ P综上，个人感到癌症的三大重要议题是我们这些学子们努力的方向：. N/ |6 o2 Y  B, J, X
A.癌症的预防；
3 B. E& P" l0 Q/ _9 |B.癌症早期诊断；8 r9 h4 [* c; K! J7 D
C.转移特性的认识以及干预。
8 a8 w  [9 b* y5 R( W3 a% a; Z/ S1 Z这里的言论纯属个人想法，希望抛砖引玉，为大家提供一个发挥和讨论的引子。

pujixing

回复 5# mckf111 $ C5 K, U1 x! _$ R0 t
你提到的自发肿瘤是否指没有找到明确原因的，或者由于aging的缘故导致积累太多的基因突变的？& i' U  ]& o9 f% t
其实没有什么事情是没有原因的，包括你说的自发肿瘤肯定也有原因的，我并不是指癌症研究无法可依，只是表达了对预防的重视。欢迎你发表你对cancer的发生，发展的观点以及我们可以努力的方向的认识。

饶冠华

肿瘤预防的确是目前需要引起社会更多投入与关注...就跟我们平常预防感冒一样，如果要等感冒真正发生了再来治疗的话，毕竟代价肯定要比之前大得多...

pujixing

回复 8# 饶冠华 $ }0 d3 N- O. S0 h8 |  v9 E1 ?6 h, ^
是的。尤其在当前，癌症给社会和家庭带来了沉重的经济负担；同时我们的现状是基础研究的成果对癌症治疗主要在起到延缓生存期方面。病人的痊愈是大家都期待的，但现实面前大家又都很无奈的。如果更多倡导预防癌症，我想我们的社会会减少很多经济负担，很多家庭不至于因为治疗而经济元气大伤；其次，客观上也能为我们赢得更多时间进行基础研究，从而有望将来挽救更多生命。
& z, B7 R/ @' L# i& O5 x( y希望大家一起行动起来，收集和归纳一下癌症预防的具体可行的方案措施，我们把它弘扬起来！