《免疫》：中国科学家发现阿尔茨海默病毒蛋白瘫痪小胶质细胞之谜！

yinfuhua

《免疫》：中国科学家发现阿尔茨海默病毒蛋白瘫痪小胶质细胞之谜！8 g# F& O3 B( t% v& E
来源：奇点糕 2025-05-17 10:03
, |0 Y4 N- H6 `' F( L3 j, @$ v这项研究显示，小胶质细胞TMEM119是AD中介导Aβ动态清除的关键因素，其受到Aβ病理影响后的减少促进AD发展，靶向增加TMEM119是一种有潜力的AD治疗策略。5 s1 l( v. T, d# Z8 N
小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，负责维护大脑稳态，而在一些神经退行性疾病中，小胶质细胞会转变为反应性小胶质细胞，丧失稳态功能和分子标志物。小胶质细胞的稳态生物标志物包括转换生长因子β（TGF-β）、跨膜蛋白119（TMEM119）和P2RY12。
0 s  W0 C7 z, u6 u+ x# `, Y, \( K近年来在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，有研究发现，常用来区分小胶质细胞和其他脑细胞类型的特定标志物TMEM119显著减少，并与小胶质细胞和β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的空间接近性密切相关。然而在AD患者中，TMEM119的表达与Aβ斑块并不是一定相关的，TMEM119的mRNA水平增加，但蛋白水平与非AD患者没有显著差异。$ R- m  h: n( d: B+ y  v! n. _
在今天的《免疫学》杂志上，来自中国科学院动物研究所的胡宝洋、王昱凯和滕兆乾，以及北京大学第六医院的袁俊亮领导的研究团队，揭示了驱动小胶质细胞中TMEM119变化的潜在机制及其在AD发病机制中的意义[1]。
8 \) j5 q( E# d7 m- V8 Q他们发现，Aβ会诱导小胶质细胞中TMEM119表达降低，这是由于TMEM119会与Aβ寡聚体结合并招募低密度脂蛋白受体1（LRP1），后者能够降解TMEM119。TMEM119减少促进AD病理下稳态小胶质细胞向疾病相关小胶质细胞（DAM）表型的转变。使用能够增强TMEM119表达的小分子药物治疗AD小鼠，可以显著增加Aβ清除并改善认知功能。" j9 P- a! [9 q6 ^

7 ]1 q# `* e+ F% I; W* g研究人员检查了不同年龄的野生型小鼠和AD小鼠（APP/PS1和5xFAD）的大脑，发现AD小鼠中TMEM119会随年龄的增加逐渐减少，同时6个月大的5xFAD小鼠皮层和海马中的TMEM119水平相比野生型小鼠也减少。
0 Z( s. K, T7 i; z' i9 B5 |和以前的研究发现的一致，在靠近Aβ斑块的小胶质细胞中，TMEM119显著减少，其他标志物都正常表达。更详细的测量显示，在距离Aβ斑块核心＜25微米的区域内，几乎所有小胶质细胞都表现出TMEM119表达减少，在25-50微米区域内，比例锐减到22.6%。# d+ ^) d. Q7 }# Z6 r  [8 V
从时空动态变化上来看，5xFAD小鼠在2个月大时，大脑中Aβ斑块周围TMEM119阳性和阴性小胶质细胞都有，而随着年龄增加，TMEM119阳性的细胞逐渐减少。
) V) c- d- P( k针对Aβ诱导的TMEM119表达减少的机制，研究人员发现，AD小鼠存在Tmem119转录抑制，但无法完全解释Aβ相关TMEM119的特异性减少，因此，他们推测，TMEM119的降解可能也是原因之一。[img=415,311]blob:http://www.stemcell8.cn/4de10a51-d416-4220-9af2-ac195c291e91[/img]
1 |8 W9 p4 d; {, _! n& _$ @& K- l
此前有研究显示，LRP1通过内吞作用促进Aβ从细胞外空间的内化。研究人员认为，LRP1可能参与了TMEM119的减少。他们在AD小鼠中检测到了Aβ斑块存在的前提下，LRP1在斑块核心富集，而且与TMEM119相互作用。野生型小鼠中，LRP1则不会与TMEM119结合。6 y; G/ W8 _  x$ j6 d1 ?) Y1 \
鉴于TMEM119是跨膜蛋白，它可能也会与Aβ结合。体外实验证实了这个猜想，TMEM119能够与Aβ结合，可作为Aβ的潜在受体，Aβ、TMEM119和LRP1形成了一个三元复合体，LRP1介导了TMEM119在溶酶体内的降解。- h# s' C( H; t- Z$ H: |$ Q0 S
研究人员在AD小鼠中鉴定出了3个小胶质细胞亚群：稳态小胶质细胞、过渡性小胶质细胞（DAM第一阶段）和活化小胶质细胞（DAM第二阶段）。
3 q) Y! I5 S, q, e' b4 C2 a缺少TMEM119的情况下，稳态小胶质细胞占比显著减少，而DAM第一阶段和第二阶段占比显著增加。这种缺少使AD小鼠涉及溶酶体功能、吞噬体、抗原呈递和免疫反应的通路受损。因此，在AD病理条件下，缺少TMEM119会损害小胶质细胞，加速其向DAM的转变。
% \+ N/ T$ J6 e( R0 I: s/ \# D反之，当过表达TMEM119时，小胶质细胞吞噬和降解Aβ斑块的能力得到加强，由此减少了Aβ沉积，AD小鼠在Morris水迷宫和Barnes迷宫这些认知测试中表现也明显改善。
; S6 R$ I! h3 {
* f1 Y- m0 {+ X  a9 Z这意味着，增加TMEM119是一种抗Aβ、治疗AD的潜在策略。鉴于Tmem119是TGF-β1的直接靶基因，研究人员在化合物库中筛选了能够促进TMEM119表达的化合物，找到了两个TGF-β1信号激动剂Kartogenin 和 SRI-011381。
5 Z  s8 R% t) N2 ~. L使用它们治疗5xFAD小鼠2周，显著增加了小鼠皮层和海马中TMEM119的表达。对于2个月大的早期AD小鼠，6个月的治疗将小鼠皮层中TMEM119和TGF-β1的表达水平提高至野生型小鼠水平，斑块周围TMEM119阳性小胶质细胞数量增加，Aβ斑块负荷减少，认知功能改善。在5个月大的中期AD小鼠中，研究人员也观察到了一致的变化。0 s% Q, k) e4 F' G2 m; }
综上所述，这项研究显示，小胶质细胞TMEM119是AD中介导Aβ动态清除的关键因素，其受到Aβ病理影响后的减少促进AD发展，靶向增加TMEM119是一种有潜力的AD治疗策略。
  K1 \: Y, A& w2 L* [6 a1 R
! T2 v! `+ ?% G. t
! n9 l, T1 M* t+ v2 ~/ ]1 u