研究发现，激活T细胞可通过对巨噬细胞“再教育”，破解肿瘤微环境免疫抑制

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CD：支棱起来了！研究发现，激活T细胞可通过对巨噬细胞“再教育”，破解肿瘤微环境免疫抑制
; I# a6 y4 E5 a/ V9 i4 ?1 v( Y7 |来源：奇点糕 2025-06-02 10:23
7 z6 }1 W9 |- p' n) K6 D研究发现，激活状态的T细胞可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞中造血前列腺素D合酶的转录表达，使其无法合成关键的促癌炎性脂质介质——前列腺素D2，由此实现对免疫抑制性巨噬细的“再教育”，改善免疫治疗效果。2 Y' D( I8 C8 l* U7 L
比利时VIB癌症生物学中心团队在Cancer Discovery期刊发表的研究发现，激活状态的T细胞可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中造血前列腺素D合酶（HPGDS）的转录表达，使其无法合成关键的促癌炎性脂质介质——前列腺素D2（PGD₂），由此实现对免疫抑制性巨噬细胞的“再教育”，改善免疫治疗效果。/ `! j( t1 Q: \8 z, ^
具体来说，TAMs内由HPGDS负责合成的PGD₂，可与其相应受体DP1/DP2结合并形成自分泌环路，维持TAMs的免疫抑制性促癌表型，还能通过PGD₂–DP1旁分泌轴抑制CD8⁺T细胞的募集和效应功能，而激活状态的T细胞则可通过肿瘤坏死因子α（TNFα）信号抑制HPGDS转录表达进行反制，抗癌时当然也要通过基因敲除或药物来抑制HPGDS。
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- [/ \) \, s9 p: f; i可能大家不太熟悉PGD₂和它的合成酶HPGDS，但如果说PGD₂的兄弟是前列腺素E2（PGE₂），估计看过相关研究的就不在少数了，这也是本次研究的切入点：既然PGE₂在实体瘤中常与免疫抑制和免疫治疗耐药相关，那PGD₂等其它前列腺素会不会也有罪呢？
& [9 h+ b. I1 _2 H- c8 o4 m9 W: t研究者们首先分析了黑色素瘤患者接受PD-1抑制剂治疗前与治疗后2–3周的单细胞RNA测序数据，发现在前列腺素所属的花生四烯酸代谢通路相关基因中，只有HPGDS在无应答患者的TAMs中表达显著上调，且富集于表达促癌标志物的TAMs亚群，而耐药患者的HPGDS表达会“顽固不变”，有应答患者的HPGDS表达则“完全下调”。
7 ^5 o1 ^. d9 @6 {6 q5 K对荷瘤小鼠模型的分析也表明，Hpgds基因高度特异性地表达于肿瘤组织中的TAMs，它也是TAMs内唯一负责合成PGD₂的酶（另一种PGD₂合成酶LPGDS未见表达），但Hpgds的表达可被激活状态T细胞或其条件培养基下调，更准确地说是来自激活状态T细胞的TNFα，而癌细胞条件培养基或部分促癌细胞因子（IL-4/6/10）则会施加完全相反的影响；Hpgds在TAMs中的表达水平，也与PD-1抑制剂诱导的抑癌效果呈负相关。- ?8 k1 G: E; B; L

! B4 ?, i  D$ o特异性敲除巨噬细胞的Hpgds表达，也可使荷瘤小鼠肿瘤负荷显著下降，乃至使部分小鼠肿瘤完全消失，且小鼠外周血和肺中循环癌细胞显著减少，TAMs的免疫抑制功能乃至促肿瘤血管生成功能都会明显减弱，而肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加、抗癌功能增强，完全符合打破TAMs免疫抑制该有的效果，用专门开发的小分子药物抑制HPGDS也效果相仿。; N' B: F8 ], N8 d
但接下来的机制探索，倒还有点意想不到的发现：根据HPGDS负责合成PGD₂的功能，研究者们相应评估了其受体DP1/DP2的表达和影响，发现在巨噬细胞表达的DP1和DP2中任选其一敲除，就可阻断它们分泌PGD₂介导的后续促癌作用，即打破了自分泌回路，但实验对象换成CD8⁺T细胞时，就必须敲除DP1才能见效。! T5 X& m0 v" L6 s" ^
而且，HPGDS/PGD₂信号不仅会通过TAMs间接影响CD8⁺T细胞，还会直接经DP1抑制CD8⁺T细胞的细胞因子分泌、活化标志物表达和增殖等能力，所以针对HPGDS进行干预就能一举两得了，研究者们开发的高选择性小分子抑制剂也在实验中成功与PD-1抑制剂协同增效，在多种实体瘤模型中成功抑癌并打破了免疫治疗耐药。
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