Cancer Cell：科学家激活NK细胞抗癌潜能，直击肿瘤转移关键靶点

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CRISPR改写免疫疗法！Cancer Cell：科学家激活NK细胞抗癌潜能，直击肿瘤转移关键靶点% i% {" S  l- F6 b2 @. I
1.        免疫疗法: L3 o5 I( P% u
2.        IL-15
5 d# {( ^/ `) }' F) L, H3.        NK细胞
# n, S3 W2 o0 E" O* S; e; c来源：生物谷原创 2025-06-17 14:18
+ s  B! y- U2 `- V' \来自澳大利亚生物技术公司oNKo-innate的科学家们通过研究发现，通过调节一种名为IL-15的生长因子就能增强自然杀手（NK）细胞的抗癌能力。3 D* j" f. ]+ Z+ c1 j
世界卫生组织数据显示，全球每年约 1930 万癌症新发病例中，1000 万人因癌离世。尽管免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）已革新癌症治疗，但仍有大量患者面临「无响应」或「耐药」难题。其中，自然杀伤细胞（NK 细胞）作为抗癌第一道防线，其活性常被肿瘤微环境抑制 —— 而 IL-15 作为调控 NK 细胞功能的核心细胞因子，虽能增强 NK 细胞杀伤能力，却因全身给药的毒性问题（如细胞因子风暴）限制了临床应用。
. H4 }' H* }, S0 D) W# Z  c. z澳大利亚 oNKo-innate 公司与莫纳什大学团队在《Cancer Cell》的研究揭示：肿瘤细胞可通过 UBE2F 和 ARIH2 基因介导的 IL-15 受体（IL-15R）降解，削弱 NK 细胞对 IL-15 的敏感性。而靶向这一机制，既能规避全身毒性，又能特异性激活肿瘤局部的 NK 细胞抗癌能力。
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在本研究中，研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术，在人类 NK 细胞中进行全基因组筛选：以模拟肿瘤微环境中生理浓度的低剂量 IL-15 作为筛选压力，发现 UBE2F（NEDD8 E2 连接酶）和 ARIH2（泛素 E3 连接酶）是抑制 IL-15R 信号的关键因子。并且，敲除这两个基因后，NK 细胞表面 IL-15R（CD122）的表达量提升 2 倍，对 IL-15 的敏感性显著增强！
7 X* e# [3 w! a- D通过进一步探究其分子机制，研究者发现：UBE2F 通过催化 CUL5 蛋白的 Neddylation（尼德化）修饰，激活 CRL5 泛素连接酶复合体；而 ARIH2 作为 CRL5 复合体的关键组分，直接介导 IL-15R 的泛素化降解。当 UBE2F 或 ARIH2 缺失时，IL-15R 免于降解，持续激活 JAK-STAT5 信号通路，进而促进 NK 细胞增殖、分泌 IFN-γ 和 TNF-α 等细胞因子，并上调 NKp30、NKG2D 等杀伤受体的表达。, j8 V1 ^4 t$ G+ h$ e
基因编辑 NK 细胞的「抗癌超能力」验证
  C* Y6 k& @" u# M0 p# G（1）体外实验：对抗肿瘤「疲劳」与免疫抑制
2 F* ^4 A/ R* L  Y" p2 Q: L# Q抗疲劳能力：敲除 UBE2F/ARIH2 的 NK 细胞在连续 4 轮肿瘤细胞杀伤实验中，杀伤效率较对照组提升 50%，且对腺苷、TGF-β 等免疫抑制因子的抵抗能力显著增强。. _% a& j$ @* z  B( ]
CAR-NK 细胞升级：在靶向 BCMA 的 CAR-NK 细胞中敲除 UBE2F，其对耐药白血病细胞的杀伤效率在第 3 轮挑战中仍维持初始水平，IFN-γ 分泌量增加 3 倍。
( _6 y8 K* q* ?9 Q- b9 @' \（2）动物模型：直击原发性与转移性肿瘤, F1 M* M0 u$ I
肺转移模型：敲除 Arih2/Ube2f 的小鼠体内，B16F10 黑色素瘤肺转移灶数量减少 60%，NK 细胞活性显著提升。# ?2 Z1 G) P, N% d. ^( L
结直肠癌模型：MC38 肿瘤在 Ube2f 敲除小鼠中生长速度减缓 70%，肿瘤微环境中 CD122+NK 细胞比例增加，Granzyme B + 杀伤性细胞占比提升 2 倍。6 `: I1 O3 |  n5 ^8 b+ ~+ F/ A$ t
  
. A  [( G- h( A: Y5 O8 R: L图：敲除 Ube2f、Arih2 或 Rnf7 基因的小鼠，体内原发和转移性肿瘤生长明显受抑制，肺转移模型中转移灶减少约 60%，结直肠癌模型中肿瘤体积缩小 70%
# \$ V0 o, ]  |0 \% V从实验室到临床# b6 d  i% }3 Q( V& ~# N
传统 IL-15 激动剂因激活外周免疫细胞易引发毒性，而靶向 UBE2F/ARIH2 仅选择性增强肿瘤局部 NK 细胞对 IL-15 的响应。实验显示，Ube2f 敲除小鼠未出现 IL-15 过表达导致的炎症反应，安全性显著优于传统疗法。6 ?' P4 @4 O/ V/ m) s
在药物开发层面，UBE2F 抑制剂可通过阻断 CUL5 激活来维持 IL-15R 表面表达，ARIH2 抑制剂则能直接阻断 IL-15R 的泛素化降解。研究已证实，NEDDylation 抑制剂 Pevonedistat 可模拟 UBE2F 缺失的效果，虽需优化剂量以降低细胞毒性，但为小分子药物开发提供了明确方向/ k. o8 {% B( b5 V5 n
综上，针对当前 CAR-NK 疗法面临的 “持久性差” 难题，该研究证实敲除 UBE2F/ARIH2 可增强 CAR-NK 细胞的抗疲劳能力，其机制可能与 mTOR 通路持续激活、糖代谢增强相关。这一发现为“基因编辑 + CAR-NK”联合疗法提供了理论基础，有望突破血液瘤与实体瘤治疗的瓶颈。7 G8 R% C9 B6 N2 B6 ]5 [/ o
参考文献：
8 Z' I4 b$ C* N3 C/ l2 N7 ?Iva Nikolic，Joseph Cursons，Benjamin Shields, et al. Enhancing Anti-Tumor Immunity of Natural Killer Cells through Targeting IL-15R Signaling, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.011.3 Y3 p: C( v" x- x6 A

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