J Hepatol：阿托伐他汀能断肝癌“活路”，联合治疗肿瘤缩小近 6 成

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降胆固醇药变身抗癌新星！J Hepatol：阿托伐他汀能断肝癌“活路”，联合治疗肿瘤缩小近 6 成
2 n- v- x) D! I3 \$ F9 m1.        肝癌8 F9 R5 C  p" F6 ^! `
2.        阿托伐他汀! x3 ~6 ]. g! H$ Q
3.        甲羟戊酸途径8 n7 Z4 }4 t5 u0 z) c; _7 ~; ~
4.        辅酶Q10
& ^+ d: t# i- G2 {( |来源：生物谷原创 2025-09-15 11:13
3 c' K( m, \( F9 V. @6 }" l; l来自香港大学李嘉诚医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种广泛使用的降胆固醇药物阿托伐他汀有望成为对抗肝癌的有力新武器。+ Z0 g) z# M1 g' s; l# |
肝癌，堪称癌症中的 “沉默杀手”——WHO 数据显示，全球每年新增 84.1 万肝癌病例，就有 78.2 万人因它离世，死亡率几乎追平发病率。更可怕的是，它早期几乎没症状，等确诊时大多已到晚期，手术、肝移植这些根治手段基本用不上。目前的靶向药（如仑伐替尼）和免疫治疗（如抗 PD-1），对很多患者来说只是 “缓兵之计”，尤其是那些由代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也就是常说的非酒精性脂肪肝）发展来的肝癌患者，治疗选择少得可怜，往往确诊后没多久就面临生命终点。; S. Z. b+ d2 F4 _0 }0 _7 g
不过最近，《Journal of Hepatology》上发表的一项研究给晚期肝癌患者带来了新希望——来自香港大学李嘉诚医学院的团队发现，咱们常用的降胆固醇药 “阿托伐他汀（atorvastatin）”，居然能 “跨界” 对抗肝癌！更关键的是，它不仅能直接攻击肝癌细胞，还能和现有治疗联用，让疗效翻倍，连最难治的 MASLD 相关肝癌都能搞定。
& K: V! f# \' t/ u+ N这篇题为 “Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification” 的研究，首次揭开了阿托伐他汀抗癌的秘密：它能切断肝癌细胞的 “代谢补给线”——甲羟戊酸途径，让癌细胞失去抵抗 “铁死亡” 的能力，最终 “自我毁灭”。
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要理解这个机制，得先搞清楚肝癌细胞的 “生存套路”。铁死亡（ferroptosis）是一种特殊的细胞死亡方式，癌细胞会因为细胞膜上的脂质过度氧化而 “崩溃”，但它们有两条 “防护盾” 来抵抗这种死亡：一条是谷胱甘肽 / GPX4 途径，另一条是辅酶 Q10（CoQ10）/FSP1 途径。而甲羟戊酸途径，就是癌细胞合成这两条 “防护盾” 的关键——这条途径里的 MVD 酶（甲羟戊酸二磷酸脱羧酶）会产生一种叫 IPP 的代谢物，IPP 既能作为原料合成 CoQ10，又能修饰硒代半胱氨酸-tRNA（Sec-tRNA [Ser] Sec），帮着合成 GPX4 这种抗铁死亡的关键蛋白。简单说，甲羟戊酸途径就是肝癌细胞的 “生存命脉”，尤其是 MASLD 相关肝癌细胞，对这条途径更依赖。
4 h, u6 e1 N" N9 n' l) q: R7 M  D研究团队先在人类肝癌样本中找到了突破口：他们发现，MVD 在肝癌组织中的表达量比正常肝组织高很多，而且 MVD 表达越高，患者的生存期越短；进一步研究还发现，癌细胞里的 NRF2 蛋白（一种调控氧化应激的关键蛋白）会直接 “激活” MVD 的合成，让甲羟戊酸途径更活跃，帮癌细胞 “加固” 防护盾。为了验证这条途径的重要性，研究人员用基因编辑技术敲除了肝癌细胞中的 TRSP（负责合成硒代半胱氨酸 - tRNA 的基因）或 TRIT1（负责修饰 tRNA 的基因），结果发现，癌细胞没法合成 GPX4 了，很快就因为铁死亡而大量死亡，连转移能力都大大下降——在动物模型中，敲除这些基因的肝癌几乎没法在肺部形成转移灶。
5 ?! a2 b6 |; M( n8 N  ^既然 MVD 这么关键，那阻断它会怎么样？研究团队用了一种叫 6-FMEV 的 MVD 抑制剂，结果很惊喜：它能显著降低癌细胞中 IPP 和 CoQ10 的含量，还能阻止硒代半胱氨酸-tRNA 的修饰，让 GPX4 的合成 “断供”。这样一来，癌细胞的两条 “防护盾” 全破了，脂质氧化越来越严重，最终被铁死亡 “消灭”。在动物实验里，给患肝癌的小鼠注射 6-FMEV，不仅原发肿瘤长得慢了，连肺部转移都少了很多；就算是吃高脂肪饲料诱导的 MASLD 相关肝癌模型，6-FMEV 也能有效抑制肿瘤生长，而且小鼠体重、肝功能都没受影响，安全性很好。6 v+ I2 u' V0 M
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图：6-FMEV与TKIs协同抑制肝癌( q( z/ P% B$ ~2 L4 ^$ A0 L
更让人兴奋的是，研究团队还发现了 “老药新用” 的可能——阿托伐他汀。这种药原本是通过抑制甲羟戊酸途径上游的 HMGCR 酶来降胆固醇，没想到它对肝癌也有效：和 6-FMEV 一样，阿托伐他汀能让肝癌细胞里的 IPP、CoQ10 含量下降，GPX4 合成减少，最终诱导铁死亡。在动物模型中，单独给小鼠吃阿托伐他汀，能让肿瘤生长减少 33%；如果和抗 PD-1 免疫药联用，肿瘤重量直接减少近一半（45%）；要是和靶向药仑伐替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂，TKIs）一起用，效果更惊人——肿瘤缩小了 58%，而且即使是 MASLD 相关肝癌，这种联合方案也照样有效。
) N" [+ n+ V& O! K“肝癌细胞特别擅长‘找活路’，而甲羟戊酸途径就是它们的关键‘防御工事’。” 研究负责人 Carmen Wong Chak-Lui 教授解释道，“阿托伐他汀能直接拆了这个工事，让癌细胞失去抵抗铁死亡的能力；更妙的是，它还能和现有治疗‘打配合’，既增强疗效，又不用额外承担太多副作用——毕竟阿托伐他汀已经用了几十年，安全性有目共睹。”
* @1 ^  p2 R; Q/ \3 e; v+ C: u这项研究的意义远不止 “发现一种新疗法”：对患者来说，阿托伐他汀价格便宜、容易获取，不用等新药研发；对临床医生来说，它为晚期肝癌，尤其是 MASLD 相关肝癌，提供了全新的联合治疗思路；而对科研领域来说，它首次揭示了甲羟戊酸途径、CoQ10 合成和硒蛋白翻译之间的 “三角关系”，为后续研究打下了基础。' l# K6 _$ z* \
目前，研究团队已经计划推进临床试验，希望尽快把这种疗法带给患者。如果成功，这种 “旧药新用” 的策略，不仅能节省新药研发的时间和成本，更能给那些曾经 “无药可医” 的肝癌患者，尤其是脂肪肝相关肝癌患者，递上一把对抗癌症的 “新武器”！（生物谷Bioon.com）2 p5 o4 Y+ k2 g( ]/ w
参考文献：
5 T! x/ @' O8 O% P/ O7 k" Y+ y9 MYiling Chen,Derek Lee,Kenneth Kin-Leung Kwan, et al. Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification, Journal of Hepatology (2025). DOI:10.1016/j.jhep.2025.06.034
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