癌基因Bmi1与干细胞及肿瘤发生 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 11:37 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：顾军作者单位：233015 安徽蚌埠，解放军第123医院肿瘤科 ' L5 G* X# c9 |1 j; v: W) v
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      【关键词】Bmi1基因癌基因多聚梳子蛋白多聚梳子蛋白家族自我更新干细胞肿瘤发生
   干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖能力。恶性肿瘤从根本来说是一类干细胞疾病，少量的干细胞成为细胞恶性转化、肿瘤复发和转移的根源。癌基因Bmi1可以决定干细胞归宿：自我更新或衰老，同时在多种肿瘤的发生中起重要作用。本文就癌基因Bmi1近年来的研究进展作一综述。9 K; {+ `% @- t+ W, f

1结构和功能' ^+ c+ `7 G  d& z; o: a! ^7 E

致癌基因Bmi1位于人染色体10p11.23，DNA大小为4.9kb，mRNA为3199bp，含10个外显子，由959个腺嘌呤、591个胞嘧啶、678个鸟嘌呤和975个胸腺嘧啶组成，编码含326个氨基酸的蛋白质，分子量为36.9 kDa，属Ploycomb组蛋白（ploycombgroup，PcG）家族，其蛋白表达在细胞质、染色质或染色体[1，2]。其NH2末端包含一个保守的RF域，在蛋白中央区域有HTHT构像中心，是诱导端粒酶活性和细胞永生化的决定簇[2，3]。

PcG家族蛋白组成巨大的多聚结构，修饰染色质，导致基因表达的抑制或激活，这些蛋白相间在浓缩染色质的表面，而在浓缩染色质的内部缺乏，使该区域核发生转录抑制[4，5]。研究证实遗传外PcG介导的基因静默是局部事件,不会影响较大范围的染色质区域[6],调节基因表达的中心环节是Bmi1，其他的PcG蛋白作用很小[7]。

2在干细胞中的作用* w+ b7 }$ N, |5 a
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Bmi1通过调节如存活基因、抗增殖基因等干细胞相关的基因决定干细胞分化方向，调节造血干细胞（HSCs）的自我更新。Ink4a是Bmi1的下游基因，其编码的p16Ink4a 和p14Arf表达增强诱导HSCs的衰老和凋亡[8]。在神经干细胞，p16Ink4a的缺乏使Bmi1缺乏的干细胞恢复部分自我更新能力[6]。其调节的可能机制是由于Bmi1的缺乏，使p16Ink4a 被下调，阻止Cdk4/6与cyclin D的结合，抑制激酶的活性，使pRB 过度磷酸化，从而抑制E2F介导的转录，使细胞周期停顿，细胞衰老 [9]。
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正常鼠胚胎纤维原细胞（MEFs）培养7代后开始衰老，而Bmi1–/–MEFs 在第三代时就出现未成熟衰老，与p16Ink4a表达的增加有关，重新表达Bmi1后可以逆转未成熟的衰老表型，而过度表达产生MEF的增殖优势，延长其寿命并永生化[1012]。过度表达p16Ink4a和p19Arf的成熟HSCs分别经过pRB和p53依赖的途径，诱导细胞周期停止及凋亡。研究已经证实p16Ink4a、p19Arf和p53是Bmi1的下游因子,在干细胞分化期间参与控制HSCs的增殖和存活。因此，Bmi1通过抑制参与细胞衰老的部分基因维持HSC池。在Bmi1–/–的骨髓中，p53靶基因Wig1表达增加，推测在Bmi1–/– 造血细胞中p19Arf 途径已经被激活[5,6,9]。' m4 Z+ a; w, J  J

HSCs和神经干细胞都表达高水平的Bmi1，缺乏Bmi1的鼠出生后在造血、骨骼的构成、神经系统功能和小脑的发育上均有缺陷[4,5,7，8]。移植 Bmi1–/–胎肝细胞产生暂时的造血重建，增加多潜能祖细胞的数量，而不增加HSCs的数量，仅维持4～8周的造血作用。缺乏Bmi1的神经干细胞自我更新减少，出生后干细胞耗竭，外周及中枢神经系统出现发育缺陷，但前祖细胞的存活期及增殖能力基本正常，证明Bmi1是维持神经干细胞数量的关键因子 [6,7,13]。
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3在肿瘤中的作用' h4 u4 p$ b( y1 u% f  }

Bmi1在恶性肿瘤的发生中也可能起关键作用。过度表达Bmi1可上调人端粒逆转录酶（hTERT）的转录，端粒酶活性增高，阻止细胞的衰老，导致永生化，在细胞恶性转化中起重要作用[13]。过度表达Bmi1使人乳腺上皮细胞(MECs)发生恶性转化和永生化，在恶性转化的克隆选择过程中，p16Ink4a基因日益静默，端粒酶的活性逐渐增高[3,13]。' z  x8 y) V1 c0 Q' b

套细胞淋巴瘤细胞Bmi1 DNA的扩增和蛋白表达比正常细胞高3～7倍，而鼠急性髓性白血病干细胞可检测到高水平的Bmi1转录，显示出Bmi1在血液系统肿瘤发生中的重要作用[14，15]。而在实体肿瘤中，Vonlanthen[10]等观察了48例可切除的NSCLC中Bmi1的表达，免疫组化分别有20、22、6例表达为阴性/弱、中度和强阳性，在中强的Bmi1的染色标本中p16和p14ARF均阴性，58％的NSCLC有中高水平的Bmi1蛋白表达。另一个研究组[16]发现69％支气管鳞状细胞癌p16低表达，77％表达Bmi1，4例p16阳性中的两例Bmi1阳性，9例p16阴性标本中有8例（89％）Bmi1染色阳性，4例p16阴性标本在p16INK4a启动子区域高度甲基化，其他阴性标本无甲基化，但有Bmi1染色，均说明Bmi1在肺癌的发生中起一定的作用。新近研究表明，Bmi1 mRNA水平在结直肠癌组织中比癌旁组织显著升高，其蛋白在65％（30/46）的结直肠癌中（或高）表达，Bmi1高表达的组织中INK4蛋白明显低表达（P) r+ R7 x# G; l$ h1 y, `

4展望) c# B& S  y6 A+ X. d5 S! o

Bmi1通过抑制参与衰老的基因和(或)可能通过诱导端粒酶以阻止端粒的短缩，阻止未成熟衰老来维持干细胞池。因为其表达广泛，Bmi1可能对维持多种类型的实体干细胞极为重要，可以作为肿瘤干细胞扩增的分子标志物，阻断Bmi1诱导的干细胞扩增就可以终止干细胞扩增的“生命线”，成为恶性肿瘤治疗的靶基因。进一步确定Bmi1在干细胞，尤其在肿瘤干细胞中的调节机制，了解其在肿瘤发生和复发中的作用，可能对治疗恶性肿瘤有重要意义。+ @+ q& v, g* a1 d# v, y
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