田华雨/方华攀/陈小元合作Nature子刊

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田华雨/方华攀/陈小元合作Nature子刊
6 j0 A5 i9 F7 i4 j( l3 ^1.        嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法: B. T6 B2 H  @( i' A3 I4 X
2.        基因编辑
1 G8 C* ^0 q, V& @9 z6 n3.        脂质纳米颗粒3 b5 n" A) d0 Y: r7 e- V
来源：iNature 2026-08-21 17:199 V4 X2 i8 E$ s) R  m0 ]8 i
作者开发了一种“现成的”T细胞激活系统，该系统能够实现高效且安全的体内T细胞激活和转染，用于基因编辑以治疗多种疾病。这种激活策略为T细胞激活提供了一种新范式，并扩展了当前CAR T细胞疗法的工具箱。
! B5 g+ g8 J; `! C2 e嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的临床成功需要可扩展的、非侵入性的体内T细胞工程策略。尽管mRNA递送提供了一种有前景的替代方案，但基于脂质纳米颗粒的载体在体内T细胞转染中显示出有限的效率，并且通常需要抗体偶联。2 s9 {3 a7 d* F! e
2026年8月12日，厦门大学田华雨，方华攀和山东省肿瘤医院陈小元共同通讯在Nature Materials 在线发表题为An inherent T cell-activating mRNA delivery carrier for in vivo CAR T generation的研究论文。
. ?1 L4 I8 p( v, N- H0 k该研究报道一种固有的T细胞激活聚合物-脂质纳米颗粒，其使得无配体的、高效的体内T细胞mRNA转染和激活成为可能。这种mRNA递送载体——由对甲苯磺酰精氨酸（RT）修饰的寡聚乙烯亚胺基脂质纳米颗粒（ERTLNPs）组成——在全身给药后优先介导脾脏中的mRNA转染。2 G# q" n3 s0 C; |
在没有外源刺激的情况下，ERTLNPs固有地激活T细胞，触发强效的mRNA表达和增殖。机制上，ERTLNPs参与PI3K/AKT/mTOR信号轴以重编程T细胞代谢，促进扩增并抑制耗竭。
) n7 U7 B0 ^9 V$ a4 t2 s通过ERTLNPs全身递送编码成纤维细胞激活蛋白CAR的mRNA，有助于功能性CAR T细胞的原位生成，这些CAR T细胞在癌症和纤维化模型中有效清除了病理性成纤维细胞，且脱靶效应最小。这种无配体的、代谢重编程mRNA递送系统为体内CAR T细胞生成提供了一种临床可转化的方法。: S6 }2 k7 X) y# S9 o
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基于T细胞的免疫治疗因其在癌症治疗中的有前景潜力而获得了相当大的关注，特别是在2017年美国食品药品监督管理局批准嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法之后。其临床成功进一步鼓励了癌症以外的应用。
' j9 u4 `; i; q5 H# A) U3 Z然而，尽管在血液系统恶性肿瘤方面取得了重大进展，体外工程化CAR T细胞疗法仍受限于复杂的制造和高成本。mRNA技术在传染病和癌症等疾病的治疗和预防方面迅速发展。mRNA介导的CAR编码构建体直接递送至宿主T细胞中，通过绕过体外细胞操作提供了一种有前景的替代方案。
( w/ H7 G  `: j6 |0 U( ~3 I4 d然而，目前大多数基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA递送系统主要靶向肝脏，而单克隆抗体（mAb）偶联的LNPs，如抗CD3 LNPs，已被证明在治疗后诱导T细胞耗竭，引发了对于体内CAR T疗法的担忧。3 v* E; O$ \: i1 D# V
近期研究开发了不需要靶向配体修饰的肝外mRNA递送载体，如选择性器官靶向（SORT）LNPs和电荷改变可释放转运体。尽管这些递送系统在体内表现出良好的mRNA转染效率，但T细胞中的转染机制尚未被完全阐明。因此，阐明体内T细胞中mRNA转染的机制将为体内T细胞工程提供必要的理论指导，并促进更高效和更安全的CAR T治疗策略的开发。2 }' M6 S" w+ P% d

, ^8 n; V' c& k# }% p9 w( e图1. ERTLNPs介导体内有效的mRNA传递（摘自Nature Materials）
8 }: o  _2 K# pT细胞激活是增殖、分化和转染的核心。活化的T细胞进入增殖状态，支持外源基因的高效表达。生物材料的快速进步推动了T细胞激活系统的开发。这些系统通常通过结合抗CD3和抗CD28抗体来模拟T细胞激活过程，例如通过将抗CD3和抗CD28抗体偶联到聚合物材料上。
6 w/ h1 N9 ?. O0 _然而，这些基于抗体的激活系统涉及复杂的制造过程，表现出显著的批次间变异性，并且通常显示出有限的T细胞激活效率。更关键地，它们对T细胞受体复合物介导刺激的依赖可诱导过度的T细胞激活，在慢性暴露下常导致T细胞功能障碍和耗竭。这些局限性突显了对改进激活策略的需求。
- V: K; T9 F" \: E5 q在此，作者开发了一种固有的T细胞激活mRNA递送系统，用于原位CAR T细胞生成。具体而言，作者利用对甲苯磺酰精氨酸（RT）修饰的寡聚乙烯亚胺（记为OEI-RT）作为可离子化组分，其与辅助脂质（1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC））、PEG-脂质（2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000（DMG-PEG））和胆固醇共组装形成基于OEI-RT的脂质纳米颗粒（ERTLNPs），用于mRNA递送和体内T细胞基因编辑。
8 [, `/ W; M# I# B8 o与常规Dynabeads相比，ERTLNPs规避了抗体偶联的需要，并实现了优异的T细胞激活效率，从而促进了增强的增殖和转染结果。此外，在ERTLNPs处理后，增殖的T细胞表现出较低水平的耗竭。机制上，ERTLNPs参与IGF-1R-和跨膜4 L六家族成员5蛋白（TM4SF5）相关信号，汇聚于PI3K/AKT/mTOR轴，重编程T细胞代谢和效应功能。
5 y7 }3 r$ H. y4 S在全身给药后，ERTLNPs产生了脾脏富集的mRNA表达，并优先转染脾T淋巴细胞。使用编码成纤维细胞激活蛋白嵌合抗原受体（mFC）的mRNA，ERTLNPs介导的FAP CAR编码mRNA的全身递送在体内生成了功能性FAP CAR T细胞；在肺纤维化、肝纤维化和胰腺癌模型中清除了病理性成纤维细胞；并显示出最小的免疫相关副作用。
: D, i1 ]- N  f! |1 p: t# g/ \总之，作者开发了一种“现成的”T细胞激活系统，该系统能够实现高效且安全的体内T细胞激活和转染，用于基因编辑以治疗多种疾病。这种激活策略为T细胞激活提供了一种新范式，并扩展了当前CAR T细胞疗法的工具箱。" D: H  G  ^* O5 j
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41563-026-02675-7
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