肠道菌群“叛徒”潜入肺部，一个细菌蛋白片段如何驱动纤维化？

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Nat Commun：肠道菌群“叛徒”潜入肺部，一个细菌蛋白片段如何驱动纤维化？: p$ u# `; t$ m9 [; r/ \
1.        特发性肺纤维化
" u1 u4 a0 d% N. o  M6 v& x) o2.        线粒体
: Z- y* J9 P1 \3.        corisin4 h, v/ d) H! K* w- }
4.        转基因小鼠
# d* e; E% f: q/ D来源：生物谷原创 2026-09-08 10:35  j1 l9 r# A! H
科学家们通过研究，将一个名为corisin的细菌蛋白片段从“可疑关联物”升级为“因果驱动者”。0 o5 l: A$ @% y! n) |
组织纤维化是导致器官功能衰竭的常见终末通路，其病理本质为健康实质细胞进行性损伤、死亡并被无功能瘢痕组织取代。肺纤维化、肝硬化和肾纤维化等疾病共占发达国家全因死亡率的近45%。特发性肺纤维化作为其中最为凶险的亚型之一，确诊后中位生存期仅3至5年，现有抗纤维化药物仅能延缓功能下降速率，无法逆转已形成的瘢痕。长期以来，肺泡上皮反复微损伤与异常修复被认为是纤维化启动的核心事件，但究竟何种因素驱动了这种损伤的持续发生，始终缺乏清晰答案。
8 Y  q* U1 v: g2 y$ c& r日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Corisin induces proteostasis stress to drive epithelial injury and pulmonary fibrosis”的研究报告中，来自伊利诺伊大学等机构的科学家们通过研究，将一个名为corisin的细菌蛋白片段从“可疑关联物”升级为“因果驱动者”；研究人员早在2020年便首次发现该肽段具备杀伤肺上皮细胞的能力，但彼时仍无法判定其是纤维化的直接推手还是下游伴随现象；最新的研究通过多重证据链，将corisin推向了致病机制的核心位置。5 h8 X# d# z" J$ d, O2 b0 i
文章中，研究人员首先从特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中，通过靶向DNA测序首次获得了corisin编码序列的直接证据；令人关注的是，当利用特异性抗体从患者灌洗液中去除corisin后，该液体对健康肺上皮细胞的杀伤活性几乎完全消失，这意味着corisin正是患者肺部微环境中的“活性毒力因子”而非无关旁观者。
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0 _4 ~3 w3 O1 W  A$ \& E/ H0 }9 h9 hCorisin诱导人原代肺泡上皮细胞发生细胞衰老6 y3 @; K9 g+ m, r9 A
后续机制解析呈现出一幅精细的细胞灾难图景，合成corisin可轻易穿透肺泡上皮细胞膜，径直定位于线粒体—细胞的能量工厂和蛋白质质量控制中枢。corisin的入侵导致了三重打击：诱导细胞凋亡、触发 premature 衰老表型、以及推动上皮间质转化。单细胞转录组分析验证了上述多重病理效应的同步发生。
) S  S/ S* [" N, N( ^  F更关键的是，高通量蛋白质互作筛选将泛素-蛋白酶体系统锁定为corisin的首要攻击靶点。corisin异常增强了蛋白酶体活性，破坏了上皮细胞内部的蛋白质稳态平衡，使得错误折叠蛋白的清除机制失控。当研究者将天然corisin编码基因导入细胞内表达时，仅需与人体疾病状态下相当的极低浓度即可重现全部细胞病理改变，证实其固有效价之高远超预期。
; r) _$ h1 S- g* d为排除肠道来源corisin经血流迁移至肺部的混杂路径，研究人员构建了肺组织特异性组成型表达corisin的转基因小鼠。这些小鼠在无任何外源性细菌肽供应的情况下，自发发展出进行性肺纤维化病变；而在博来霉素诱导的急性肺损伤模型中，转基因小鼠呈现出更为严重的组织损伤和更高的死亡率，这一结果彻底坐实了局部产生的corisin足以独立驱动纤维化进程的因果地位。
- ~" L* f) U9 w: o+ ]9 H3 n# n在干预层面，研究者开发的corisin中和抗体在动物模型中展现出了明确疗效：抗体处理显著减轻了纤维化程度，降低了疾病严重度并改善了生存率。值得说明的是，抗体是在corisin进入细胞之前发挥拦截作用，而非试图清除已定位于线粒体内部的肽段。研究人员已为该抗体申请专利，并同步探索通过恢复蛋白质稳态或保护线粒体功能来间接对抗corisin毒性的替代策略。2 \2 K) h9 k% _: @; Y, M" @  \
该项研究的启示在于将纤维化的病因链条向上游延伸了一个关键环节—原本定植于呼吸道的某些细菌持续释放corisin，这一肽段穿透肺泡上皮后直击线粒体与蛋白质质量控制枢纽，触发多层次的细胞命运紊乱，最终驱动不可逆的纤维化重构。微生物组与宿主之间的这场局部“暗战”，为抗纤维化治疗指明了全新的干预窗口。当然，从抗体在动物模型中的概念验证到进入临床常规应用，仍需跨越安全性、给药策略和规模化生产等多道门槛，但至少“靶向corisin”已从一个学术概念成长为具备实操价值的治疗方向。（生物谷Bioon.com）
. x& O. O- ~" P& [- L( a% H) X参考文献：
7 V  ~6 N, _; G" VFujimoto, H., Yasuma, T., D’Alessandro-Gabazza, C.N. et al. Corisin induces proteostasis stress to drive epithelial injury and pulmonary fibrosis. Nat Commun 17, 8486 (2026). doi：10.1038/s41467-026-76162-7
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