纹状体神经元“高清地图”绘成，31个亚群揭示精神疾病与亨廷顿病新线索

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Cell：纹状体神经元“高清地图”绘成，31个亚群揭示精神疾病与亨廷顿病新线索* j0 `$ x) Y6 n- K( _6 G
来源：生物谷原创 2026-09-14 10:42
6 j" V4 H0 O- \6 x3 S; s大脑中一个称为纹状体的区域对许多认知和运动功能至关重要，包括决策、运动控制、习惯形成和奖励处理。它还在成瘾中发挥作用，并受亨廷顿病、精神分裂症和其他疾病的显著影响。: a! U* s( u" L8 @
在一项可能帮助科学家设计这些疾病新疗法的研究中，麻省理工学院的研究人员生成了纹状体内神经元的新图谱。利用单细胞RNA测序和其他技术，他们根据基因表达情况识别出31个神经元亚群。
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这些群体包括与成瘾、抑郁和精神分裂症相关的神经元。研究人员还发现了为什么某些纹状体神经元对亨廷顿病更易受损。研究人员表示，所有这些结果都可能帮助科学家开发新药物来对抗这些疾病。
) f# h' x3 e$ i/ b) f7 z+ V& ~5 i“我们将其视为基础，将允许我们在亨廷顿病和阿片类药物使用障碍项目中进行更多研究。我们需要一幅关于‘那里有什么’的路线图，”该研究资深作者、麻省理工学院Picower神经科学教授兼Picower学习与记忆研究所所长Myriam Heiman说。( p5 z7 C+ b" T* c2 O! `
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）计算机科学Heiman教授、布罗德研究所成员Manolis Kellis；以及达纳-法伯癌症研究所首席研究员、布里格姆妇女医院和哈佛医学院神经学教授Dana Gabuzda，是该研究（发表于《Cell》）的资深作者。麻省理工学院博士后研究员Raleigh Linville和麻省理工学院研究生Benjamin James是该论文的第一作者。
5 {: S3 J/ T1 l5 t& G, S/ Y绘制纹状体图谱5 T2 O8 E1 l5 d  c
纹状体位于大脑深处，接收来自皮层、中脑、海马体和其他区域的多样输入，并利用这些输入来协调规划、运动、决策和奖励处理。在本研究中，研究人员聚焦于纹状体中最丰富的细胞类型——一种称为中型多棘神经元的抑制性神经元，它对多巴胺产生响应。8 Q0 y# p! _4 i( {: f: D" [/ l
这些中型多棘神经元多数属于直接通路（有助于促进运动）或间接通路（抑制不必要的运动）。这些通路可通过它们表达的多巴胺受体类型——多巴胺受体1（D1）或多巴胺受体2（D2）来区分。
# Y' u4 ]8 M+ h0 a* L! q7 C, D( g除了这两个分支，科学家们知道许多亚群执行不同的功能，尤其是在纹状体的腹侧（下部）区域。然而，长期以来一直难以就这些细胞的分类达成共识，部分原因是先前的研究聚焦于特定的亚区，因此缺乏关于纹状体细胞组织的整体原则。
9 @$ Y. L0 O/ J4 g4 V为克服这一挑战，研究人员与美国和加拿大的脑库密切合作，收集了代表不同解剖区域的死后纹状体样本。
3 s, l5 T) D$ H4 T  B/ L随后，他们使用三种不同的技术来分析样本，包括单细胞RNA测序——一种可以测量单个细胞内RNA分子以揭示哪些基因正在被表达的方法。另外两种技术——多重荧光原位杂交和空间转录组学，使研究人员能够识别组织内空间组织原则。
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利用这些技术，研究人员识别出31个不同的神经元亚群，包括9种类型的中型多棘神经元。在其中型多棘神经元类型中，有两个“离群”群体似乎在精神分裂症、物质使用障碍和抑郁中发挥重要作用。+ y$ J  I  r1 H
其中一个称为D1离群的群体，表现出与成瘾和物质使用障碍相关的基因高表达，尤其是与阿片反应相关的基因。另一个称为D2离群的群体，表现出对抗抑郁药响应的基因高表达。这两个群体似乎都对氯氮平（一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物）有强烈反应。
1 l! K6 R( A, n5 R2 Y, j+ l; m+ O氯氮平是目前最有效的抗精神病药物之一，但在美国并未广泛使用，因为它在少数患者中可能引起致命的血液疾病。Heiman说，既然研究人员知道了该药物作用于哪些细胞，他们或许能够设计出更精准的疗法，以克服精神病而不产生有害副作用。7 _  B" B/ S9 p# o! }9 H
亨廷顿病的脆弱性  j( D& y! M9 q, k: O
该论文的另一关键发现有助于解释为什么纹状体的背侧（上部）部分对亨廷顿病更为脆弱。该疾病由携带过多重复DNA片段（称为CAG重复序列）的突变亨廷顿基因引起。& z; X/ d  E5 j9 Z$ c2 ~
研究人员发现，背侧的中型多棘神经元群体表达更高水平的MSH2和MSH3基因，这些基因在增加亨廷顿基因中CAG重复序列数量方面发挥作用。随着更多重复序列的积累，突变的亨廷顿蛋白对细胞的危害更大。$ O9 m8 _/ C7 c# o) L; }$ P
研究人员还发现，在腹侧纹状体中形成岛状结构的一类罕见中型多棘神经元对CAG重复序列的积累更具抵抗力。Heiman说，进一步研究这类细胞可能有助于研究人员了解如何诱导其他中型多棘神经元也对该疾病产生抵抗力。
# S, }+ I# [( S2 |+ n( W, f5 X“观察这些神经元表达或不表达的基因，可能为我们提供一些线索，了解如何使其他中型多棘神经元像它们一样具有韧性，”她说。
; l' p0 f7 ^6 P7 U0 C对物质使用障碍的见解0 ?- \" L6 X* L6 ?+ @
研究人员还将他们从人体组织样本中的发现与小鼠样本进行了比较，发现了几处差异，尤其是在与药物反应和物质使用障碍相关的基因表达方面。其中一个编码μ阿片受体（OPRM1）的基因，在人类D1离群群体中高度表达，但在小鼠相应的神经元群体中则没有。
* x2 e8 o& S4 w: o6 ~这意味着标准的小鼠模型可能无法完全捕捉阿片反应的生物学特性，而通过基因工程使小鼠像人类一样表达该受体，可能使这些模型显著更加准确。
& |6 Q( a( U) i“我们在人类腹侧纹状体中看到的一些多样性是物种特异性的，对在啮齿动物中建模物质使用障碍具有重要意义，”Heiman说。“现在我们更好地理解了物种差异，我们可以将啮齿动物模型用于涉及保守基因的特定问题，但我们也可以考虑将某些模型‘人源化’。”  M/ |3 ]6 ^2 o( ~2 Q- v
研究人员希望，这张由脑捐赠者及其家属贡献组织、跨学科跨机构构建的图谱，能为寻求最难治疗脑部疾病新疗法的研究人员提供一个重要的起点。（生物谷Bioon.com）4 K7 i8 H4 W4 a" O$ L
参考文献：8 Y5 O; }6 {1 p/ M: N
Raleigh M. Linville et al, Cross-species single-cell atlas of the striatum defines cell type and subregion disease vulnerabilities, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.006.7 B( k6 y, j% s9 f, Y& I( B! {  H
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