不用CAR-T也能“重置”免疫，华中科技大学李秋柏团队通过双抗开启无化疗狼疮路

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Nat Med：不用CAR-T也能“重置”免疫，华中科技大学李秋柏团队通过双抗开启无化疗狼疮路- p: w8 t* f2 o. J5 X
来源：iNature 2026-10-04 09:07' \5 z* h( i, p- e2 o" E7 K
这些发现证明了CD3×CD19 T细胞衔接在SLE中的可行性、安全性和初步疗效，并支持TCEs在受控关键研究中的进一步临床开发。ClinicalTrials.gov标识符：NCT06400537。6 @( y; M8 s- Z& I. L
用抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T进行深度B细胞清除的早期研究已在难治性自身免疫性疾病中产生延长的、无药物缓解。然而，CAR T细胞疗法需要淋巴细胞清除性化疗、自体细胞制备和专门基础设施，限制了其可及性，仅惠及可能获益患者的一小部分。双特异性T细胞衔接器（TCEs）提供了一种强效的、即用型深度B细胞清除方法；然而，在风湿性疾病中的受控临床评估仍然有限。
, u* R0 T% g& A0 h1 X- v; \# h  v2026年9月10日，华中科技大学李秋柏独立通讯在Nature Medicine 在线发表题为“A bispecific CD3×CD19 antibody for systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial”的研究论文。该研究报告了一项正在进行的、首次用于该疾病的1期试验中A-319——一种下一代CD3×CD19 TCE——静脉治疗组在12例活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的结果，随访52周。患者在1周启动剂量（0.05 μg kg⁻¹）后，接受A-319（0.3−1.2 μg kg⁻¹）每周三次，持续3周。主要终点是安全性和耐受性。A-319表现出良好的安全性特征，无治疗相关严重不良事件、死亡、3级或更高细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性；CRS主要为1级（91.6%，11/12），血液学毒性极小。次要终点（药代动力学、药效学和免疫原性）证明线性药代动力学和剂量依赖性B细胞清除，在较高剂量队列中实现完全外周清除。
# H# j3 X( p0 r9 m在探索性疗效终点中，80%（8/10）的患者在12个月时达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS），60%（6/10）达到SLE缓解定义（DORIS），伴随系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分、自身抗体滴度和蛋白尿的持续降低。探索性连续单细胞RNA测序揭示广泛的免疫重编程，其机制类似于SLE中CD19 CAR T细胞治疗后的免疫重编程，包括跨B细胞、T细胞和髓系区室的SLE相关干扰素应答特征的多谱系抑制以及B细胞库的近完全重建。总之，这些发现证明了CD3×CD19 T细胞衔接在SLE中的可行性、安全性和初步疗效，并支持TCEs在受控关键研究中的进一步临床开发。ClinicalTrials.gov标识符：NCT06400537。
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2 f4 J" m! V- r$ ^9 l4 LSLE仍然是一个重大治疗挑战。尽管靶向免疫调节疗法取得了进展，但约半数患者仍存在中度至高度活动性疾病。此外，长期暴露于常规免疫抑制与显著的累积发病率相关，包括机会性感染、骨质疏松、心血管疾病和骨髓抑制。CD19靶向CAR T细胞疗法在难治性SLE的早期研究中显示出前景，在初始临床队列中报道了无药物缓解、深度B细胞清除和广泛免疫重置。然而，CAR T细胞疗法的广泛使用受到高成本、复杂的自体制造要求、需要淋巴细胞清除性化疗以及仅限于具有细胞治疗专长的专业三级中心的限制——这些障碍限制了绝大多数可能从这种潜在变革性方法中获益的患者的可及性。
* B7 o2 Y' w* `0 N6 K双特异性TCEs代表了一种潜在可扩展的策略，可将深度B细胞清除扩展至更广泛的SLE人群。CD3×CD19 TCEs将内源性T细胞——其在次级淋巴组织和自身反应性B细胞所在的炎症器官中丰富——重定向至表达CD19的B细胞，通过免疫突触形成和穿孔素介导的细胞毒性诱导靶细胞裂解。这一机制特征在自身免疫性疾病中尤为相关，其中常规抗CD20单克隆抗体对淋巴结和三级淋巴结构内的组织驻留B细胞实现不完全清除，使滤泡结构保持完整，并与疾病持续和需要再治疗的复发相关。在B细胞恶性肿瘤中，CD3×CD19 TCEs已证明使用重复给药方案在外周血和组织区室两者中有效且可重复地清除恶性B细胞。此外，与CAR T细胞疗法相比，TCEs与较低的严重CRS和神经毒性发生率相关，使其成为实现自身免疫性疾病持续缓解所需B细胞清除深度的潜在更安全且更可及的模式。
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图1.静脉注射A-319治疗SLE患者12个月的临床反应（摘自Nature Medicine）, F0 u* V& [! a1 a
A-319是一种下一代CD3×CD19 TCE，具有优化的分子大小（约76 kDa），消除了连续静脉输注的需求。该分子整合了源自SP34抗体的非减毒CD3结合臂，将其置于与更新一代TCEs相同的结构和功能类别中，包括teclistamab、talquetamab、glofitamab和tarlatamab。A-319已给予超过70例B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者以及超过35例活动性SLE患者（n=12：静脉A-319，本文报道；n>25：皮下A-319，正在NCT06400537中积极入组），在肿瘤和自身免疫适应症中证明了良好的安全性特征和初步临床活性。在此，作者报告了作者的开放标签、剂量递增1期试验评估静脉A-319在12例活动性SLE患者中的12个月安全性、临床和免疫学结局。* c0 k: A3 v5 x0 `2 y& p
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04572-7
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