清华大学杜长征等发现胰腺癌缺MTAP后改“吃”支链氨基酸，形成代谢软肋

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Cell子刊：清华大学杜长征等发现胰腺癌缺MTAP后改“吃”支链氨基酸，形成代谢软肋
' D4 O0 N: _' k+ j1.        胰腺导管腺癌（PDAC）
% ]0 ~* b/ S1 z+ A6 |2.        甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺陷! A+ x/ \9 T, g
3.        支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）  N0 }" o3 U  f2 p+ P( c; V' \
来源：iNature 2026-10-08 11:56/ X8 w; w& s& K+ s  k; H
本研究明确BCAT1是介导MTAP缺陷型PDAC代谢重编程的关键调控分子，并提示BCAT1可作为潜在治疗靶点。  Z2 P0 W3 H! N, o% C5 V
甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺陷在胰腺导管腺癌（PDAC）中十分常见。
1 S- G6 K1 o' T2026年9月29日，清华大学杜长征、南方科技大学张文勇、夏思源、洪鑫共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为MTAP loss upregulates BCAT1 in pancreatic cancer and drives branched-chain amino acid dependency的研究论文。
+ |# M5 C; u4 g2 c本研究证实，PDAC细胞发生MTAP缺失后，会通过DNA去甲基化通路上调支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）的表达，进而使肿瘤产生支链氨基酸（BCAA）依赖性。( K5 c. b5 j3 F2 N' L- Z9 V
研究证实，BCAT1表达上调可消耗BCAA，为TCA与氧化磷酸化（OXPHOS）供能，从而促进PDAC细胞增殖与迁移。此外，BCAA依赖性会激活多条肿瘤相关信号通路，使肿瘤恶性表型进一步增强。
: w2 t! W: r( P* }, r& X, R同时，BCAT1抑制剂BAY-069可削弱BCAA介导的OXPHOS过程，对MTAP缺陷型PDAC展现出显著的治疗效果。临床样本分析显示，PDAC组织中MTAP与BCAT1表达呈负相关；且BCAT1高表达的PDAC患者预后更差。# R# p! S4 l! S) ~( A8 x' n8 q
综上，本研究明确BCAT1是介导MTAP缺陷型PDAC代谢重编程的关键调控分子，并提示BCAT1可作为潜在治疗靶点。5 N2 v) p* z8 o& T9 R6 C
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胰腺癌发病率呈逐年上升趋势，是全球范围内肿瘤相关死亡的主要原因之一。基于细胞毒性药物的传统化疗疗效有限，且肿瘤易对免疫治疗产生耐药，因此不可切除胰腺癌，尤其是晚期及复发患者的治疗，仍是肿瘤科医师面临的巨大难题。; H* I7 M% s9 F% u
近三年，靶向G12C突变的KRAS抑制剂在KRASG12C突变胰腺癌患者中展现出可观的治疗效果，这表明依托个体化基因组图谱制定治疗方案，是为标准治疗应答不佳患者提供最优治疗的关键。
7 O8 B3 [' i. C& J甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）是参与嘌呤与甲硫氨酸补救合成途径的关键代谢酶。约20%~30%胰腺导管腺癌（PDAC）会因MTAP基因纯合缺失出现MTAP缺陷，该缺陷与患者不良预后、常规治疗耐药密切相关。
- u9 t. ]* t: F( UMTAP缺失不仅会扰乱嘌呤、甲硫氨酸代谢，还会重塑肿瘤细胞多条代谢通路。此外，MTAP缺陷会上调RIO激酶1表达、稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α），增强PDAC细胞糖酵解水平。. H: L/ H/ y- r8 q: E7 f
MTAP缺陷引发的代谢重编程会显著影响恶性肿瘤临床治疗效果。已有研究证实，骨肉瘤中MTAP缺失会造成甲硫氨酸代谢紊乱，抑制CD8⁺T细胞浸润，最终介导免疫治疗耐药。因此，亟需针对MTAP缺陷肿瘤重塑后的代谢特征开发新型治疗方案，实现肿瘤精准治疗。( S+ p' T$ y0 T2 k* Z4 g! B
本课题组前期围绕MTAP缺陷肿瘤的个体化治疗开展研究，证实抑制PRMT5活性可提升抗肿瘤治疗效果。在对MTAP缺陷型PDAC开展代谢组学研究时，研究发现MTAP缺失会增强支链氨基酸（BCAA）分解代谢，而BCAA是调控肿瘤发生、进展的重要氨基酸。
( w' N. @% `# k1 X- v8 e转氨作用是细胞内BCAA分解代谢的第一步，由支链氨基酸转氨酶（BCAT1、BCAT2）催化缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸三类BCAA转化为对应的α-酮酸；生成的α-酮酸可为TCA与氧化磷酸化（OXPHOS）供能，推动肿瘤增殖。! s2 q# a  R1 J) k
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图形摘要（摘自Cell Reports ）
( |7 O2 X' d2 f目前多种BCAT抑制剂正处于肿瘤治疗临床前研究阶段，但何种肿瘤能最大程度从BCAT抑制治疗中获益尚不明确。本研究证实，MTAP缺失可通过诱导BCAT1启动子区DNA去甲基化上调BCAT1表达，加剧MTAP缺陷型PDAC的BCAA代谢水平。
9 h6 K( n! F$ F8 B. s基于此，研究探索抑制BCAT1用于MTAP缺陷型PDAC的治疗价值，并证实PDAC中MTAP缺失与BCAT1抑制存在合成致死效应。本研究结果证明，BCAT1是介导MTAP缺陷胰腺癌代谢重编程的核心分子，同时可作为该类肿瘤潜在治疗靶点。4 @) c2 \+ G% P# D" r  G
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.118046
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