兰州大学王东升等发现阻断HJV结合减肉毒中毒，或优化肉毒治疗安全窗

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Cell子刊：兰州大学王东升等发现阻断HJV结合减肉毒中毒，或优化肉毒治疗安全窗
' @8 Q1 F$ z6 u# q0 K( z2 F1.        肉毒神经毒素（BoNTs）3 }1 c( x4 ~" G& L+ r
2.        膜蛋白血色病调节蛋白（HJV）3 L/ Y+ @2 G$ U  E' L
来源：iNature 2026-10-12 14:06* d" f# ~& z! c. O7 @$ p
本研究结果为深入解析肉毒神经毒素中毒机制提供重要线索，也为BoNT/C的临床应用转化提供关键实验依据与理论支撑。
" C! ?0 a$ O' r3 h2 a8 i0 G( q肉毒神经毒素（BoNTs）主要依靠神经元受体与神经节苷脂进入细胞，但该毒素特异性富集于神经肌肉接头（NMJs）的分子机制尚不明确。% ^. H; w, E' F( e
2026年10月6日，兰州大学王东升、支德娟、王欣共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为Genome-wide CRISPR screening identified hemojuvelin as a non-neuronal receptor for the botulinum neurotoxin serotypes A and C的研究论文。本研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现骨骼肌高表达膜蛋白血色病调节蛋白（HJV）是BoNT/A与BoNT/C的非神经元型受体。! ~) S/ r8 ]2 B! c# r
基因敲除与回补实验证实，HJV通过自身C端结构域（第155–393位氨基酸）与毒素受体结合区（HCR）内的WY基序环直接相互作用，介导毒素结合。动物实验显示，HJV敲除小鼠肌细胞膜上的毒素富集水平显著下降，小鼠对毒素的敏感性大幅降低，肢体麻痹、毒素致死等表型明显减轻。! C2 C) \4 \- J" q
综上，HJV可在肌细胞膜表面捕获肉毒神经毒素，为神经肌肉接头处的神经元受体高效识别、内化毒素创造关键前提条件。
. |7 s/ N* a1 u5 r( ]该研究进一步完善了肉毒神经毒素在体内的入胞机制，为肉毒中毒救治、优化肉毒毒素临床应用提供了可落地的理论依据。4 {8 y; ?7 W9 J* ?" y
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肉毒神经毒素（BoNTs）是已知毒性最强的神经毒素，由肉毒梭菌分泌。该毒素靶向运动神经末梢，阻断乙酰胆碱释放，引发弛缓性瘫痪，严重时可因呼吸麻痹致死。毒素由一条轻链（LC）与一条重链（HC）通过二硫键连接构成。重链又可拆分为N端50kDa的HCN结构域与C端50kDa的HCR结构域。6 ?2 C5 D4 Z+ T
中毒过程中，HCR结构域特异性结合宿主细胞表面，介导肉毒神经毒素经胞吞作用进入细胞；随后HCN结构域在胞内体酸性环境下发生构象改变，在胞内体膜上形成孔道，将轻链转运至细胞质。轻链在胞质中切割SNARE复合物蛋白。2 Y7 }7 L& k& F& O3 y# Q# ~
依据血清学差异，BoNTs可分为A～G、X共多种亚型。BoNT/A、BoNT/E切割25kDa突触相关蛋白（SNAP-25）；BoNT/B、BoNT/D、BoNT/F、BoNT/G、BoNT/X切割囊泡相关膜蛋白2（VAMP-2）；亚型最为特殊的BoNT/C可同时切割SNAP-25与突触融合蛋白1。- c" I+ p  P$ U# i* n  I
学界普遍认可肉毒神经毒素入胞的双受体模型：细胞膜表面的神经节苷脂与特异性蛋白协同形成高亲和力毒素受体复合物，使毒素特异性富集。若靶细胞膜缺失神经节苷脂，BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C、BoNT/E、BoNT/G的结合与入胞效率均会下降。不同神经节苷脂对各血清型毒素的识别、结合起到关键作用。毒素先结合神经节苷脂，再进一步与对应的蛋白受体结合。; n6 D6 y- d. e4 A$ x) x
突触囊泡蛋白2（SV2）是BoNT/A、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F的蛋白受体；突触结合蛋白I/II（SytI/II）作为BoNT/B、BoNT/G的蛋白受体。毒素与蛋白受体的相互作用对其入胞及毒力发挥至关重要。目前仅GD1b、GT1b两种神经节苷脂被证实为BoNT/C的受体，其对应的蛋白受体尚未明确。已有研究表明BoNT/C可通过网格蛋白介导的胞吞作用入胞，提示存在蛋白受体参与该过程。+ I7 L! D. A9 C& B. c3 u7 P" I) @
各血清型毒素中，BoNT/A已广泛应用于临床治疗与医美领域。虽单次药效可持续3～6个月，但反复注射会诱导机体产生中和抗体，部分患者对其无应答。BoNT/B作为替代药物虽获批临床，却因药效持续时间短而应用受限。但BoNT/C的受体至今未被发现，极大限制了其临床转化前景。* j0 c, X2 ^" y1 t( ~+ v! u/ w
尽管肉毒神经毒素神经元双受体入胞机制已得到充分验证，但局部给药后毒素高效转运至神经肌肉接头（NMJ）的分子机制仍不清晰。过往研究几乎只聚焦神经元受体，非神经组织中的潜在受体尚未被探索。推测骨骼肌表面存在一类蛋白类非神经元受体，介导毒素结合与富集，这一此前未被发现的环节是毒素在体内发挥强毒性的关键步骤。
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图形摘要（摘自Cell Reports  ）1 s* A* z. v) @+ i% i; @
本研究借助全基因组CRISPR-Cas9筛选技术，筛选调控BoNT/C入胞的宿主因子，发现血色病调节蛋白（HJV）可同时作为BoNT/C与BoNT/A的潜在非神经元受体。本研究通过荧光显微镜、下拉实验验证HJV可直接与毒素HCR结构域结合，并定位二者相互作用的蛋白片段与关键氨基酸位点；在细胞层面敲除（KO）HJV后，检测BoNT/A、BoNT/C的细胞摄取效率及蛋白酶切活性；同时构建HJV敲除小鼠，评估毒素体内生物活性与毒效。
( |/ H9 w' Z* D- t6 @1 x# b本研究结果为深入解析肉毒神经毒素中毒机制提供重要线索，也为BoNT/C的临床应用转化提供关键实验依据与理论支撑。
9 m  U) q' Z0 r/ f0 ^' W" T参考消息：10.1016/j.celrep.2026.118106
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