中国科学技术大学王小林等发现环形RNA管DNA修复，缺它基因组乱，补它锁住乳腺癌

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PNAS：中国科学技术大学王小林等发现环形RNA管DNA修复，缺它基因组乱，补它锁住乳腺癌
6 j! @5 D! ^( E+ J* ^: F. y8 q1.        基因组不稳定性（GI）  Y. T% Z# A$ E/ C5 i- C1 e! A; \
2.        乳腺癌(BC)8 Y- c7 @% |0 W0 ^
3.        circRNA' \8 n1 ~9 m7 V
来源：iNature 2026-10-12 13:380 [; x6 [- N7 y7 j& e8 T8 w7 R$ R% ]
作者的发现突显了circRNA与GI在癌症中的相互作用，且circRBM39(4,5,6)对PARPi的SL为基于RNA的BC治疗提供了策略。; o4 D% p/ E( S6 R* j
基因组不稳定性（GI）是癌症的一个标志。GI与累积性DNA损伤和DNA修复中的肿瘤特异性缺陷相关。已开发出多种抗肿瘤药物以促进持续性GI并驱动DNA损伤超过肿瘤细胞可存活的阈值。然而，环状RNA（circRNAs）在GI和DNA损伤中的调控作用仍难以捉摸。4 Q! i, v3 G2 C, `- h) P4 y  K( ~
2026年9月30日，中国科学技术大学王小林，单革，Xing Bian和中国科学院合肥物质科学研究院洪波共同通讯在PNAS 在线发表题为Genome stability disrupted by the circRBM39(4,5,6)–RPA2 axis represses breast tumorigenesis的研究论文。& q, l2 T1 [$ b/ U2 S* _3 c* k, q( a# |2 e
该研究鉴定了一种称为circRBM39(4,5,6)的circRNA，其在乳腺癌（BC）中显著降低并破坏DNA损伤应答。CircRBM39(4,5,6)通过增加DNA损伤和促进对抗肿瘤药物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的敏感性来抑制乳腺肿瘤发生。% y: ?: N+ h, z2 s  }1 F
机制上，胞质circRBM39(4,5,6)通过一个7-nt富含AG的基序与复制蛋白A2（RPA2）——一种必需的DNA修复因子——相互作用，并通过促进HECT和RCC1样结构域2（HERC2）介导的泛素化使RPA2蛋白去稳定，从而抑制同源重组修复。重要的是，给予体外合成的circRBM39(4,5,6)在多种乳腺肿瘤发生小鼠模型中显著抑制乳腺肿瘤发生、使BC细胞对PARPi敏感化，并使其易受合成致死性（SL）影响。' j" J( V4 S1 Y" d- C5 L1 D
作者的发现突显了circRNA与GI在癌症中的相互作用，且circRBM39(4,5,6)对PARPi的SL为基于RNA的BC治疗提供了策略。! p- A0 g8 u/ v7 B4 s! e

7 [. r$ C* v  N8 Z% ?) i- d' x  E基因组不稳定性（GI）是癌症的一个标志，也是肿瘤发生的主要驱动力。另一方面，肿瘤细胞已进化出复杂的DNA损伤修复（DDR）通路来抵消GI相关的DNA损伤，包括同源重组（HR）。一系列抗肿瘤疗法和药物触发持续性且升高的GI，导致DNA损伤超出肿瘤细胞存活能力。理解影响DNA修复活性的分子机制对于抗癌药物发现或治疗途径探索至关重要。在活细胞中动态监测HR活性的高效系统是DR-GFP报告基因。
( Y! g# n! P( v  D* |6 B简言之，该报告基因包含两个突变的GFP基因，一个失活版本（SceGFP）和一个内部HR模板（iGFP）。上游的SceGFP含有一个经工程化改造带有框内终止密码子的SceI内切核酸酶位点，下游的iGFP是一个缺乏自身起始和终止信号的内部GFP片段。当SceI酶在SceGFP位点引入DNA双链断裂（DSB）时，HR机器可利用iGFP作为同源模板修复断裂，恢复功能性GFP表达。. q" p" A! [1 u; q% w8 l
乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因。雌激素受体（ER）阳性肿瘤代表最常见的亚型（约70%），三阴性BC（TNBC）是最具侵袭性的形式（约15%）。GI在BC细胞中普遍存在，并常伴随DDR通路功能障碍，这影响恶性程度、转移潜力和治疗应答。5 a* |  c! K# b' v
例如，BRCA1/2基因（编码参与DSB修复的蛋白）的突变是BC中已充分表征的遗传易感因素。此外，其他DDR相关基因如ATM和CHEK2的突变也与BC风险增加相关。TNBC表现出更高的GI，这可能部分解释其更具侵袭性的行为和更差的预后。GI也为BC治疗提供了新视角，合成致死性（SL）原则是改善治疗结局的广泛采用策略。
* V4 W  S0 r$ F, {4 b# R5 ZSL发生在同时破坏两个基因或通路导致细胞死亡，而单独扰动任一组分不足以诱导致死性时。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPis）阻碍碱基切除修复通路，在HR修复缺陷的BRCA突变癌症中引起SL。PARPi在BRCA突变BC患者中的成功应用了一种基于SL的靶向治疗策略。因此，理解GI背后的分子机制为BC的预后和治疗提供了重要的理论基础和潜在治疗靶点。" X& U  l- A3 Y1 r; C9 c/ h
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图1.在乳腺肿瘤发生模型中，circRBM39（4,5,6）与PARPi具有协同抗肿瘤作用（摘自PNAS）
4 p9 ~: i# x0 Z" Z2 T. N环状RNA（circRNAs）是真核转录和RNA加工的天然产物，主要通过反向剪接产生。它们高度保守且广泛表达，具有细胞类型和组织特异性。大多数circRNAs以exportin 2&4依赖性机制定位于细胞质。CircRNAs通常作为miRNA海绵、转录调控因子、可变剪接调节因子、RNA结合蛋白（RBP）相互作用因子和翻译模板发挥作用。/ {0 c+ T! }- Y$ h$ }! Q
CircRNAs已成为多种生物学过程和人类疾病中的关键调控因子。例如，exportin 4不足导致广泛的核circRNA积累，引起circRNA-DNA杂交体（ciR-loop）水平增加和DNA损伤，从而促成神经缺陷和男性不育。CircHIPK3在多种癌症中广泛上调，通过RNA-RNA相互作用与BRCA1 mRNA结合，通过竞争FMRP的结合来增加BRCA1翻译。
/ z3 r; T4 L+ I: `, {) S* r为探究circRNAs在GI中的功能作用，作者整合了BC标本的高通量RNA测序（RNA-seq）和低通量siRNA介导的circRNA筛选与DR-GFP报告基因。作者鉴定了circRBM39(4,5,6)，其在BC中显著下调并增加DNA损伤。CircRBM39(4,5,6)通过破坏HR修复抑制乳腺肿瘤发生，并与PARPi协同。
1 i/ M0 o; f3 f& w$ S( S; e6 d* X通过一系列分子、细胞和生化检测，作者进一步阐明了潜在机制，其中circRBM39(4,5,6)在细胞质中与HR相关蛋白RPA2相互作用，并通过促进其泛素化来降低其蛋白水平。1 U! C: V; c, R$ U4 z7 c' L' n$ K
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.26142371231 r* T% \  [2 l  J) R. b* g