四川大学沈英/杨镒魟发现生精蛋白靠SUMO化免降解，WFS1缺失引发男性不育

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Adv Sci：四川大学沈英/杨镒魟发现生精蛋白靠SUMO化免降解，WFS1缺失引发男性不育
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2.        跨膜蛋白WFS1
& I' I( T! z3 e3.        全外显子测序（WES）* t- D1 B4 l* }  E' A
来源：iNature 2026-10-12 12:38: W" B- h0 W, I& v" H& _( B
本研究首次证实WFS1在人类生殖过程中发挥关键作用，并揭示了WFS1调控精子发生的分子机制。该研究结果既为生殖医学提供了基础理论依据，也具备重要临床指导价值。+ H# r+ S7 ^* N$ O" Y
尽管已有数百个基因被证实会造成动物模型生育能力受损，但人类不育对应的致病基因仍有大量未知。; }5 W, g9 y( m. }& Y
2026年10月4日，四川大学沈英、杨镒魟、重庆市妇幼保健院林婷婷共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为WFS1 Deficiency Impairs PIAS4-Associated SUMOylation and Increases Ubiquitin-Mediated Spermatogenesis-Related Protein Degradation Leading to Testicular Male Infertility的研究论文。
$ }3 n" N5 S+ r本研究在3例无亲缘关系的不育男性体内检出WFS1双等位致病变异，患者均表现为少弱畸形精子症且受精失败。
5 J) h: E4 W. x9 N, O9 m/ Z本研究构建Wfs1敲除（KO）小鼠模型后发现，WFS1缺失会导致精子线粒体鞘组装紊乱、精子头尾连接区结构异常以及精子顶体缺陷，与患者的不育表型完全吻合。此外，敲除小鼠精母细胞存在减数分裂异常，主要表现为性染色体联会障碍。+ c/ f. M) G6 S( i8 n* r/ q: v
机制层面，WFS1可与PIAS4相互作用，促进SUN5、HSF5、CFAP74、IZUMO4等关键生精相关蛋白发生SUMO化修饰；该修饰能竞争性抑制上述蛋白在精子发生过程中发生K48位泛素化介导的降解。
1 R! }6 P( f1 E! |; v6 S9 H) m. y综上，本研究首次证实WFS1在人类生殖过程中发挥关键作用，并揭示了WFS1调控精子发生的分子机制。该研究结果既为生殖医学提供了基础理论依据，也具备重要临床指导价值。! f( }/ }" ?# P  J

" k8 Z+ Q. _5 R- x1 ~' f7 F8 @不育已成为全球日益突出的公共卫生问题，其中男性不育病例约占总数的一半。在各类致病因素中，少弱畸形精子症是男性不育最常见的表型之一，特征为精子数量少、活力低下、形态异常。
/ m3 j8 S5 c8 s: i5 M遗传因素是引发男性不育的核心诱因，为解析其发病根源提供了关键线索。虽然动物实验已证实600余种基因突变会损害生育能力，但人类不育相关致病基因的挖掘进展缓慢。因此，亟需开展更多研究，深入阐释人类男性不育的底层机制。# i* P, d/ }: [' m; F4 P$ T9 }/ x+ }7 f
WFS1是定位于内质网的跨膜蛋白，广泛表达于多种组织，参与调控多项细胞生理功能。WFS1缺失会破坏内质网稳态，进而诱发细胞凋亡。此外，WFS1致病变异常与常染色体隐性Wolfram综合征相关，这是一种罕见的进行性神经退行性疾病。, |5 b+ ~8 b% Y. q
既往研究发现，部分Wolfram综合征患者同时存在生育能力下降的表现。有研究报道，Wfs1敲除（KO）小鼠不仅会出现Wolfram综合征相关症状，雄性小鼠生育能力也显著降低。但目前关于WFS1调控精子发生的具体机制，以及该基因在人类男性生殖中的作用尚不明确。7 ^- g- z3 K/ _( Z% b
本研究利用全外显子测序（WES），在3名无亲缘关系、确诊少弱畸形精子症的不育男性体内检出WFS1双等位功能缺失型突变，突变蛋白表达水平显著下降。临床表型上，患者普遍存在精子数量减少、活力降低，且精子头部、颈部、鞭毛均出现严重形态异常。
1 z2 X# I, p# ]4 S为进一步探究Wfs1在雄性生殖中的关键作用，研究构建Wfs1KO小鼠模型，该模型可复刻患者核心生殖异常表型。染色体铺展实验显示，敲除小鼠精母细胞存在性染色体联会缺陷；体外受精（IVF）实验也证实其受精能力受损。7 k; z5 U. m4 ]1 V4 B% x$ ]# V
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ICSI可逆转Wfs1 KO小鼠的生育缺陷（摘自Advanced Science ）
1 Z9 u1 w0 }& f) Q, d6 s& R* k! _机制层面，WFS1可与E3-SUMO连接酶PIAS4相互作用，促进SUN5、HSF5、CFAP74、IZUMO4等核心生精相关蛋白发生SUMO化修饰，竞争性抑制蛋白K48位泛素化修饰，避免其被蛋白酶体降解。当WFS1缺失时，E3-SUMO连接酶PIAS4表达下调，各类生精关键蛋白SUMO化水平降低、K48位泛素化水平升高，最终引发男性不育。! u9 [/ |7 T$ _( W
综上，本研究首次证实WFS1有害变异可通过破坏精子发生与受精过程导致人类男性不育，并阐明其病理机制，为男性不育的临床诊断与干预提供全新理论依据和潜在治疗思路。) G3 \9 c6 j' w' j& `
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78060
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