陆军医大王斌等绘制胃癌发生演进表观调控图谱，发现酸驱动的免疫治疗耐受型胃癌亚型

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Cancer Cell：陆军军医大学王斌等绘制胃癌发生演进表观调控图谱，发现酸驱动的免疫治疗耐受型胃癌亚型
4 F! V, x& v: }7 |6 E8 }. l" _% {% }1.        染色质重塑( u; \8 \2 |) I0 h6 i6 d# Q' c
2.        FOSL2# I& P1 T( h) d% j* O3 D
3.        CD8+ T细胞9 C! ^1 W1 ]. @$ P
来源：iNature 2026-10-12 11:11
9 n. p. ]* f8 |0 C9 n# b该研究构建了涵盖从癌前到晚期癌症的650个胃组织样本的染色质可及性图谱，揭示了化生中类似癌症的表观遗传启动状态，该状态为肿瘤起始创造了条件。1 t  b( @, m4 O5 ^3 E, y; j
染色质重塑在癌症中表现突出，但染色质动态如何支撑逐步肿瘤发生并指导抗癌治疗仍不清楚。2 s0 O6 V: H5 u/ F1 s' o
2026年10月6日，陆军军医大学王斌、卞修武、北京大学白凡、中国医科大学王振宁共同通讯在Cancer Cell（IF=56.1）在线发表题为Chromatin accessibility trajectories reveal pre-cancerous epigenetic priming and an acid-driven immunotherapy-resistant gastric cancer subtype的研究论文。& d- S+ |9 F+ \# W8 H$ F
该研究构建了涵盖从癌前到晚期癌症的650个胃组织样本的染色质可及性图谱，揭示了化生中类似癌症的表观遗传启动状态，该状态为肿瘤起始创造了条件。
4 G: A& u! H" E: d晚期癌症分为三种表观基因组亚型；假胃型亚型通过FOSL2驱动的H⁺/K⁺ ATP酶表达抵抗免疫治疗，该表达使微环境酸化并抑制CD8⁺ T细胞—这一表型可被酸阻断剂伏诺拉生逆转。# C8 u1 ]5 B0 f+ l+ s
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染色质可及性由多层表观遗传机制决定，它允许转录装置进行情境依赖性招募，从而调控组织稳态和晚期癌症进展。然而，除结直肠腺瘤外，癌前病变的染色质可及性图谱在很大程度上仍不清楚。值得注意的是，在具有显著转录组重塑的癌症前体中，已鉴定的驱动基因突变相对较少。- J2 K. x) j; `
此外，染色质动态的破坏调控恶性转化，这一事件在果蝇中独立于致癌突变。这些发现强调了染色质可及性失调在癌前病变中的重要作用，但其驱动逐步肿瘤发生的景观和时间轨迹仍缺乏明确描述。
$ |$ w) }# |  [% @表观基因组多样性随肿瘤进展而产生，诱导治疗反应的差异。去势抵抗性前列腺癌类器官的染色质可及性图谱鉴定出对雄激素受体抑制剂敏感的亚型。然而，表观遗传状态在类器官和肿瘤微环境（TME）之间表现出显著差异，需要使用患者来源组织进行进一步研究。! n' W# y  C% I4 W1 m
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机理模式图（图源自Cancer Cell ）
# S+ `+ Z* H7 S! J8 X8 i- a' M该研究通过解码来自439例患者的650个多阶段样本的大规模染色质可及性图谱，描绘了跨越多步骤胃肿瘤发生的表观遗传开关。肠化生中类似癌症的表观遗传启动状态为随后的肿瘤起始创造了条件。在晚期恶性肿瘤中，肿瘤间多样性将患者分为三种表观基因组亚型。增殖型和间充质-炎症型对新辅助免疫治疗敏感，而假胃型则固有耐药。
* O: j" _  E% c+ C9 {: P- K在机制上，难治性亚型的特征是独特的胃谱系模拟表型，部分由FOSL2调控，上调H⁺/K⁺ ATP酶转运体并塑造抑制CD8⁺ T细胞的酸性微环境。通过FOSL2缺失或伏诺拉生（一种临床可用的酸阻断剂）抑制该表型可使免疫治疗敏感化。总之，这些发现强调染色质可及性动态促进从胃癌前病变开始的序贯肿瘤发生，并定义了可用于指导免疫治疗和克服耐药性的亚型。" w* v8 z  [& ~
参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00401-0
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