上海交通大学卞迁团队发现衰老静息T细胞3D基因组松动，更易被异常激活

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Sci Adv：上海交通大学卞迁团队发现衰老静息T细胞3D基因组松动，更易被异常激活
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2.        染色质组织者SATB1
7 \5 k& q- t( i/ P4 |: D3.        基因组架构
: o( I* E* I  ]8 D来源：iNature 2026-10-13 17:17/ C$ r& _: K( i4 j1 G; A
作者的发现揭示SATB1在维持初始T细胞3D基因组完整性中的关键作用，并提示基因组架构的失调促成免疫和机体衰老。' p4 }3 z/ Q6 W8 l/ h
精确的三维（3D）基因组组织对于发育过程中调控基因表达至关重要，然而其在年龄相关转录变化和生理衰退中的作用仍难以捉摸。
  m% S2 f$ i) X& L4 J0 J2026年10月2日，上海交通大学卞迁独立通讯在Science Advances在线发表题为Aging-associated SATB1 deficiency remodels 3D genome architecture and transcriptional programs in naive CD4+ T cells的研究论文。
) E- s5 F/ ~: L该研究显示衰老重塑小鼠初始CD4⁺ T细胞——一种对适应性免疫至关重要的静息T细胞群体——中的染色质结构和基因调控。衰老的初始CD4⁺ T细胞表现出内在转录重编程，标志为炎症和T细胞活化相关基因表达增加，使其更易于活化。有趣的是，这些变化伴随3D基因组组织的显著改变，包括拓扑关联结构域（TAD）边界的广泛弱化和增强子-启动子的广泛重连。9 ?5 u* x& r3 ]
机制上，作者证明这些年龄相关结构变化可部分归因于染色质组织者SATB1表达的减少。SATB1在年轻初始T细胞中与CCCTC结合因子（CTCF）共定位，以在空间上约束CTCF结合位点。其随年龄下降扩展了CTCF介导相互作用的范围而不改变CTCF占据，导致染色质结构重塑和促炎及促活化基因上调。初始T细胞中条件性SATB1缺失重现了衰老中观察到的3D基因组和转录变化。
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* C  m7 [" K; |真核基因组通过黏连蛋白和CCCTC结合因子（CTCF）等关键结构蛋白的作用，在三维（3D）核空间内精细组织，形成包括A/B区室、拓扑关联结构域（TADs）和增强子-启动子（E-P）相互作用在内的层级结构。适当的基因组结构对于发育过程中精确的时空基因调控至关重要，而其破坏与发育障碍和癌症相关。然而，3D基因组组织在衰老过程中的功能意义了解较少。! w2 ~- u9 K" I$ f7 h
细胞衰老，由端粒磨损或环境损伤引起的不可逆细胞周期停滞，反映了细胞衰老的终末阶段，长期以来被用作衰老研究的体外模型。衰老伴随3D基因组结构的广泛重塑，特别是通过异染色质结构域内部和之间相互作用的改变。更近期，几项研究还在不同组织和原代细胞类型（包括造血干细胞、胎盘、肌肉干细胞、脑组织和前B细胞）中表征了正常机体衰老过程中的3D基因组组织。4 h! e6 a. G( x5 o
有趣的是，所有这些研究都揭示了3D基因组结构在不同结构层面上广泛的年龄相关变化。然而，这些年龄相关的3D基因组变化是反映结构完整性的全局随机衰退，还是由特定的年龄依赖性调控通路引起，尚未被完全理解。此外，这些3D基因组变化对组织特异性生理衰退的贡献仍未被探索。* R! o9 K" F5 u. F7 n/ L8 C7 L0 W  n
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图1.HEK293细胞中SATB1的异位表达改变了SATB1/CTCF共占据位点周围的染色质拓扑结构（摘自Science Advances ）. ]+ d/ ]3 X$ P, O7 H
免疫系统中年龄相关的失调增加了感染易感性、自身免疫性疾病发病率和癌症风险，为研究衰老中的转录和染色质结构重塑提供了重要途径。初始T细胞具有自我更新能力，可分化为多种效应亚群，对维持免疫能力至关重要。在抗原刺激和活化后，初始CD4⁺ T细胞分泌细胞因子并分化为多种效应T细胞，包括辅助性T细胞（TH1）、TH2和TH17亚群，它们促进B细胞、CD8⁺ T细胞和巨噬细胞的活化与增殖，从而促进抗体产生并增强细胞介导的免疫应答。8 i% q6 \3 b0 ^- l
衰老诱导初始T细胞数量的显著减少，特别是CD8⁺ T细胞，部分由于胸腺退化。相比之下，初始CD4⁺ T细胞群体随年龄缩小较少，因为增殖和活化增强以及凋亡减少。尽管其数量持续存在，衰老的初始CD4⁺ T细胞表现出显著的功能变化，导致功能失调的CD4⁺ T细胞亚群积累。这些观察提示初始CD4⁺ T细胞中年龄相关的改变是免疫衰老的核心特征，然而这些变化背后的分子机制仍知之甚少。
' b) A8 J& o( s在此，作者证明衰老重塑小鼠初始CD4⁺ T细胞中的染色质结构和基因调控。衰老的初始CD4⁺ T细胞表现出内在转录重编程，标志为炎症和T细胞活化相关基因表达增加，使其更易于活化。这些变化伴随显著的3D基因组改变，包括TAD边界的广泛弱化和广泛的E-P重连。7 b' z( X1 y2 T0 F( e# r: _
这些结构变化不能归因于CTCF占据的年龄相关变化。相反，作者将染色质组织者SATB1鉴定为初始T细胞中3D基因组完整性的年龄依赖性调节因子。SATB1在年轻细胞中与CTCF共定位，以在空间上约束CTCF结合位点。* U: j* s8 e/ N& l, \  N
SATB1表达的年龄依赖性减少增加了CTCF介导相互作用的范围而不影响CTCF结合，导致初始T细胞中染色质结构改变和异常基因激活。总之，作者的发现揭示SATB1在保持初始T细胞3D基因组结构和转录保真性中的关键作用，并确立基因组组织失调作为免疫和机体衰老的重要贡献因素。% K' u$ L" _6 K$ X! j: I' l
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg1622
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