上海交通大学金浩杰/覃文新等发现胆管癌耐药新轴，乳酸给DNA修复蛋白“盖章”

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PNAS：上海交通大学金浩杰/覃文新等发现胆管癌耐药新轴，乳酸给DNA修复蛋白“盖章”
6 s0 K5 r. o6 J1 x7 x7 Q1 k1.        DNA损伤修复- p, U; m3 |3 t  ?' d% q) w
2.        PKMYT12 O5 s. W! C9 x+ Y' s+ o
3.        胆管癌（CCA）
$ B, G5 l& z, ]2 B( j来源：iNature 2026-10-13 14:56# K1 W. X% ^, l
这项工作揭示PKMYT1-ALDOA介导的蛋白乳酸化通路作为CCA化疗耐药的关键调控因子发挥作用。靶向PKMYT1可逆转化疗耐药并改善晚期CCA的治疗结局，为临床应用提供了一种有前景的联合策略。
, a8 O" @3 t" Y/ f& h胆管癌（CCA）是一种高度侵袭性的胆道恶性肿瘤，对现有治疗应答有限。吉西他滨联合顺铂（GC）仍然是晚期疾病的标准一线化疗，但其临床疗效欠佳，且患者中频繁出现耐药。- I& Y& S+ T" D3 P+ [- k
2026年9月29日，上海交通大学金浩杰，覃文新和René Bernards共同通讯在PNAS在线发表题为The PKMYT1–ALDOA axis drives chemoresistance in cholangiocarcinoma by enhancing glycolysis and MRE11 lactylation的研究论文。
2 B0 a: v- p0 |3 A8 ^该研究将PKMYT1鉴定为调控胆管癌细胞化疗敏感性的关键合成致死靶点。功能验证证实，PKMYT1小分子抑制剂RP6306与吉西他滨或顺铂联合使用时发挥强效合成致死效应。
9 T! f" m+ q! j* @. \" M" o集落形成实验和一系列细胞功能实验的数据显示，遗传或药理学抑制PKMYT1显著损害DNA损伤修复（DDR）并诱导大量DNA双链断裂。进一步的机制研究揭示，PKMYT1结合醛缩酶A（由ALDOA基因编码）并增强其酶活性，从而上调CCA糖酵解水平并诱导乳酸积累，最终提高MRE11的乳酸化水平，加速DDR并由此驱动CCA中的化疗耐药。细胞来源和患者来源异种移植模型均验证了RP6306与GC联合治疗在体内显著抑制肿瘤生长。( `: _3 E7 I$ P  U# ?  H* }
总之，这项工作揭示PKMYT1-ALDOA介导的蛋白乳酸化通路作为CCA化疗耐药的关键调控因子发挥作用。靶向PKMYT1可逆转化疗耐药并改善晚期CCA的治疗结局，为临床应用提供了一种有前景的联合策略。
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) n; R; x1 W$ O8 c: W2 P; p7 `化疗耐药是有效癌症治疗和患者长期生存的主要障碍，5年总生存率为7%至20%，并且它是晚期胆管癌临床管理中最紧迫的挑战之一。由吉西他滨联合铂类和免疫治疗组成的联合方案目前被采用为该病的标准一线治疗。然而，一项三期临床试验（TOPAZ-1）已证明，此类联合治疗对患者仅产生边际临床获益（中位OS：12.8个月），很大程度上是因为CCA通常产生化疗耐药，这是这些次优治疗结果的主要原因。
% g$ x5 y) d5 O1 ]化疗耐药的发展源于一个由相互关联机制组成的复杂网络。这些机制包括增强的药物外排能力、对凋亡性细胞死亡的抵抗、表观遗传失调、癌症干细胞特性的异常激活和其他生物过程。在这些多样化的过程中，DNA损伤修复（DDR）系统的过度激活作为癌症化疗耐药的关键驱动因素脱颖而出。该系统使肿瘤细胞能够修复化疗药物诱导的DNA损伤，从而逃避细胞死亡。' U+ x! n7 L: l  r+ q$ T* Z" W- u
越来越多的证据表明，参与DDR的各种蛋白质作为有前景的治疗靶点，可提高常规化疗的疗效。例如，携带BRCA1或BRCA2突变的晚期乳腺癌严重依赖功能性DDR通路。PARP抑制剂可以破坏同源重组（HR）修复，其与化疗的联合已为乳腺癌患者取得令人鼓舞的临床结果。
2 {: X" Z8 z  A6 r1 E" q" |; C而复制应激的恶性肿瘤深度依赖功能性ATR–CHK1 DDR级联来解决化疗DNA损伤。ATR/CHK1阻断消除S期检查点修复，与吉西他滨共同给药已在晚期实体恶性肿瘤中产生令人鼓舞的临床活性。因此，靶向DDR通路以逆转化疗耐药对于改善癌症患者的治疗反应和总体预后具有巨大前景。然而，在胆管癌中，潜在机制仍不清楚。
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: I$ }9 s3 H1 i% {9 f$ R图1.RP6306与化疗协同抑制体内胆管癌生长（摘自PNAS ）& X1 z1 j2 q6 H
蛋白激酶，膜相关酪氨酸/苏氨酸1（PKMYT1）是WEE激酶家族的成员。它编码MYT1激酶，该激酶在Thr-14和Tyr-15残基处磷酸化CDK1以抑制CDK1活性。这一调节过程调节G2/M期转换和有丝分裂，并防止过早进入细胞分裂。积累的证据还表明PKMYT1参与DDR通路。5 i* c! D2 g% j% v: h
先前的研究表明，将PKMYT1抑制与烷化剂替莫唑胺联合在胶质母细胞瘤中产生强效协同效应。RP6306与ATR抑制剂camonsertib的组合通过加剧复制应激选择性消除CCNE1扩增的卵巢癌和子宫内膜癌细胞。阻断PKMYT1还与WEE1抑制剂协同作用，以提高卵巢癌细胞中的复制应激。
0 G% S' \6 I, f/ B% I8 `& r这种组合导致严重的DNA损伤，激活STAT1等下游信号通路，并最终触发合成致死。尽管有这些发现，PKMYT1与胆管癌中DNA损伤修复之间的功能联系仍知之甚少。4 G0 `8 y8 Z4 w/ p4 }
蛋白乳酸化是一种新发现的翻译后修饰，积累的证据已确立其在DDR中的关键作用。与其他常见蛋白质修饰不同，乳酸化使用乳酸作为底物，修饰靶蛋白上的赖氨酸残基。这种修饰还参与调节与氧化应激和肿瘤耐药相关的多个信号级联。肿瘤细胞中升高的细胞内乳酸可以诱导MRE11赖氨酸673处的乳酸化。' n5 z. b) V% ~' K% {- w* E+ \  P
这种修饰进一步激活同源重组并增加细胞对化疗的抵抗。由于Warburg效应导致的癌细胞中细胞内乳酸增加也导致NBS1赖氨酸388处乳酸化增加。这一事件促进MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物的组装，并促进同源重组修复蛋白募集到DNA双链断裂位点。& u5 s8 ]6 J7 o, T1 ~6 C
因此，探索DNA损伤修复相关蛋白如何通过蛋白乳酸化修饰调节胆管癌中的化疗耐药具有重大科学意义。! [% X! d& O; W" f% k* E& a
在本研究中，作者鉴定PKMYT1为治疗CCA的靶点，其抑制导致DDR受损，并提供强有力的机制证据，说明靶向这一脆弱性如何克服CCA中的化疗耐药。4 r8 e/ M0 W/ e$ H$ \# s
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2623500123
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