陕西师范大学肖辉团队发现泛素给溶酶体“定位”，UFD-2解锁胞葬关键关卡

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Cell Death & Differ：陕西师范大学肖辉团队发现泛素给溶酶体“定位”，UFD-2解锁胞葬关键关卡
) y7 y3 \! y, f0 j1 n1.        胞葬作用3 r9 J' k7 b  V# H
2.        UFD-2缺失
5 |' t! c/ Y+ |+ A/ V+ W3.        泛素融合降解（UFD）
; f5 y* s) W5 y! `* r" E来源：iNature 2026-10-14 15:111 j' l; d6 x) b0 h
这些发现确立UFD-2为胞葬作用的关键调节因子，为与胞葬作用缺陷相关的疾病提供了治疗见解。, l% x( N2 K. m- |2 j6 V1 F% g; I
凋亡细胞清除，或称胞葬作用，对于多细胞生物的组织稳态和防止炎症至关重要。" }& C' [7 v6 t% u- S- \
2026年10月5日，陕西师范大学肖辉独立通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为Ubiquitination of LMP-1 by UFD-2 regulates apoptotic cell clearance的研究论文。
* t; m2 k! W! ]+ i, p该研究通过对秀丽隐杆线虫中169个E3泛素连接酶进行全基因组RNAi筛选，作者鉴定出六个参与胞葬作用调节的连接酶，其中UFD-2缺失显示出最显著的缺陷。发现UFD-2对凋亡细胞清除过程中的吞噬体成熟和降解至关重要。/ u0 P; h5 o/ j& j$ L3 o6 w3 b
作者鉴定溶酶体膜蛋白LMP-1为UFD-2的直接底物，并表明UFD-2与UBC-15协同催化LMP-1的K63连接多聚泛素化，这对于有效的凋亡细胞清除至关重要。UFD-2缺失导致溶酶体内LMP-1水平降低以及溶酶体DNase NUC-1激活受损。: c$ q9 B" b. h6 j$ g
UFD-2在胞葬作用中的功能在进化上保守，因为其哺乳动物同源物UBE4B同样调节巨噬细胞中的凋亡细胞清除。这些发现确立UFD-2为胞葬作用的关键调节因子，为与胞葬作用缺陷相关的疾病提供了治疗见解。
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% q/ E) _/ O; I- F; `" G5 X; h每天，成人人体中估计有500至700亿个细胞作为正常生理更新、组织重塑和免疫调节的一部分发生凋亡。凋亡细胞的快速有效清除，这一过程称为胞葬作用，由特化吞噬细胞如巨噬细胞以及非专业吞噬细胞如上皮细胞介导。胞葬作用失败或延迟已日益牵涉到广泛人类疾病的发病机制，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、动脉粥样硬化和神经退行性疾病。5 @$ G: p: n* w/ x, Z& y
胞葬作用是一个高度保守且紧密协调的过程，对正常发育和组织稳态至关重要。使用遗传模型，特别是线虫C. elegans的研究，已能够鉴定一组控制凋亡细胞识别、吞噬和降解的核心基因。在C. elegans雌雄同体发育过程中，恰好产生1090个体细胞，其中131个发生刻板性凋亡。/ H0 ]1 \+ z5 I
在成体中，约300–500个生殖细胞也发生凋亡。这些凋亡事件可使用微分干涉相差（DIC）显微镜在体内可视化，其中死亡细胞表现为折光的、盘状“尸体”。- \5 Q- Q; \  a0 d9 x, m
在C. elegans中，两条部分冗余且进化保守的信号通路驱动吞噬所需的细胞骨架重塑：ced-1/6/7通路和ced-2/5/12通路。在ced-1/6/7通路中，主要吞噬受体CED-1识别凋亡细胞。CED-1被认为直接或间接结合磷脂酰丝氨酸（PS），可能通过桥接分子如TTR-52。8 J" m4 |& P4 i; _  ~2 ^5 g
在识别凋亡细胞后，CED-1与衔接蛋白CED-6相互作用以招募网格蛋白CHC-1及其连接组分AP2和epsin，从而促进细胞骨架重排和伪足延伸。CED-7在死亡细胞和吞噬细胞中均发挥作用，以促进PS暴露和膜动力学。
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图1.UFD-2介导的LMP-1泛素化促进凋亡细胞清除的模型（摘自Cell Death & Differentiation ）
4 \* M9 f9 {  v  T4 r* a8 jced-2/5/12通路类似于哺乳动物CrkII/DOCK180/ELMO通路。CED-2（CrkII直系同源物）与CED-5（DOCK180直系同源物）和CED-12（ELMO直系同源物）相互作用，形成一个复合物，作为CED-10（Rac1）的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），导致肌动蛋白聚合和伪足延伸。/ u) ~4 w, ]  c! ^* y: h1 V. w  ^
吞噬后，凋亡细胞被包裹在吞噬体内，吞噬体随后经历成熟并与早期内体、晚期内体和溶酶体融合形成吞噬溶酶体。C. elegans中吞噬体成熟的关键调节因子包括RAB-5、RAB-7和HOPS复合物。最后一步涉及在吞噬溶酶体内降解尸体的大分子，其中溶酶体酶如组织蛋白酶蛋白酶CPL-1和脂肪酶分解蛋白质和脂质，完成细胞组分的回收。
$ X/ J& {  l7 X0 Y  b' p泛素化是一种关键的翻译后蛋白质修饰，调节多种生物过程，包括蛋白质稳定性、DNA损伤修复和凋亡。泛素–蛋白酶体系统也已被牵涉到凋亡细胞清除的调节中，有证据表明高度底物特异性的E3泛素连接酶作用以精确控制相关蛋白质的周转。
; L' z3 e+ E* u2 c+ s% H, P/ K例如，E3连接酶PALL–SCF复合物介导磷酸化RpS6的泛素依赖性降解以促进凋亡细胞清除；PDR-1通过调节CED-10的泛素化抑制吞噬作用；UBC-13–UEV-1–CHN-1复合物泛素化VPS-34，从而稳定它并促进吞噬体成熟。/ \/ C; A: Y& @; p1 r. |
作者最近的研究已揭示，E3泛素连接酶TRIM-21和E2结合酶UBC-21协同作用，催化C. elegans中吞噬受体CED-1的K48介导多聚泛素化修饰，靶向蛋白酶体降解并促进凋亡细胞清除。基于这些发现，作者假设其他E3连接酶也可能在胞葬作用调节中发挥重要作用。
/ }4 z7 Y4 {- m: N. a7 ?* l& b( jUFD-2是泛素融合降解（UFD）通路的一个组成部分，最初在芽殖酵母中发现。它属于一类E4酶，延伸预先存在的泛素链以促进有效的底物降解。先前的研究表明，UFD-2将DNA修复机制与基因毒性应激触发的凋亡联系起来。1 v' l- R" P; x7 l, u
最近的工作证明，UFD-2也作为真正的E3连接酶发挥作用，能够独立于CHN-1多聚泛素化肌球蛋白伴侣UNC-45。总之，越来越多的证据促使彻底检查E3连接酶和泛素–蛋白酶体系统在胞葬作用中的作用。( |) \7 Q/ ]9 N$ k) d. Z7 H. y4 n
在本研究中，作者采用全基因组RNAi筛选来鉴定参与凋亡细胞清除的E3泛素连接酶。作者发现ufd-2缺失导致凋亡细胞尸体显著积累，这是由于吞噬体成熟和降解受损，而不是凋亡增加。LMP-1被鉴定为UFD-2介导的K63连接多聚泛素化的底物，这被证明对其在凋亡细胞清除中的功能至关重要。
+ S4 R. |" Z- v4 L$ W此外，E2酶UBC-15被鉴定为这一泛素化过程中的关键伙伴。此外，UFD-2的功能保守性在哺乳动物巨噬细胞中得到确认，其中敲低UBE4B（UFD-2的哺乳动物同源物）损害胞葬作用。这些发现确立UFD-2为凋亡细胞清除的关键调节因子，对理解组织稳态和与胞葬作用缺陷相关疾病的发病机制具有重要意义。  x7 k# r9 a" ]  W3 P2 b% Z
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01886-4
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