清华大学张强锋等通过单转录本尺度剖开RNA结构异质性，看动态构象共存

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Sci Adv：清华大学张强锋等通过单转录本尺度剖开RNA结构异质性，看动态构象共存* x( [/ F; T6 h! [  ~( q/ Z
1.        DeCoRE（解卷积复杂RNA结构集合）* K( ?" l6 D7 |: c$ @
2.        硫酸二甲酯（DMS）
- K* Y' [5 D0 {. R! {, h* C, w. |3.        RNA动态结构/ i$ E8 ]$ u( _1 z
来源：iNature 2026-10-14 14:51) r. m- f7 K" C5 @0 [# W$ e
DeCoRE代表了解析RNA结构异质性和动力学的强大工具，推进了作者对RNA功能的理解。: C; Y3 H- S( F! [2 c
RNA分子本质上是动态的，形成复杂的替代构象结构集合，指导其细胞功能。当前用于解析RNA结构异质性和动力学的方法是为基于短读长测序的结构探测开发的，限制了其灵敏度和分辨率。
+ Q" M; l8 w) k2026年10月2日，清华大学张强锋和山东大学孙磊共同通讯在Science Advances在线发表题为DeCoRE: A computational method to resolve RNA structural heterogeneity from RNA structure probing data by direct RNA sequencing的研究论文。该研究介绍DeCoRE（解卷积复杂RNA结构集合），一种利用直接RNA测序在单个转录本水平解析RNA结构异质性和动力学的计算方法。. Y0 x' x7 j9 A- ?, B. b
DeCoRE结合增强的结构信号检测与测序读长的直接聚类，以单核苷酸分辨率灵敏地解卷积RNA结构集合。作者通过解析赖氨酸和TPP核糖开关的已知替代构象展示了DeCoRE的能力，并揭示了一条先前未被表征的细菌核糖体RNA共转录折叠通路，其中两种构象在早期延伸期间共存并逐步汇聚为单一成熟构象。: {% R# a; O, g8 m, u; E
DeCoRE代表了解析RNA结构异质性和动力学的强大工具，推进了作者对RNA功能的理解。
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RNA分子形成复杂结构，这些结构是其催化和调控生物学过程作用中不可或缺的组成部分。这些结构本质上是动态的，采用替代构象以促进功能可塑性。例如，枯草芽孢杆菌赖氨酸核糖开关被证明经历配体依赖性转变，在所谓的终止子和抗终止子螺旋之间切换以调控转录终止。
( b4 l' Z& ?% ?0 k- z类似地，核糖体RNA（rRNA）表现出与核糖体蛋白的瞬时动态结合，在转录期间形成异质性构象，指导核糖体组装——这一过程对核糖体生物发生至关重要。, r( P" g. W  r5 X. I+ @7 A6 y
在过去十年中，已开发出高通量RNA结构探测技术，使得能够在多种生物学背景下进行转录组范围的RNA结构谱分析。这些方法使用硫酸二甲酯（DMS）和SHAPE试剂（如NAI）等化学物质选择性修饰未配对或柔性的RNA核苷酸，通过深度测序检测截短cDNA或突变的逆转录伪影来推断结构信息。
  w% L/ f& G# ^3 k' I5 s, M: c! @然而，这些方法仅报告RNA结构集合的平均结构，掩盖了其固有的构象异质性。已开发出RING-MaP、DREEM、DRACO和DANCE-MaP等计算工具来解析RNA结构异质性，通过分析RNA结构探测实验测序读长内的共突变模式来提取不同构象。尽管具有实用性，但这些方法是为基于短读长测序平台的探测技术设计的，因此其解析结构异质性的灵敏度和分辨率本质上受到读长限制的制约。
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8 I6 A" s9 i* A图1.DeCoRE使用增强的结构轮廓检索准确的结构信息（摘自Science Advances ）: v7 H7 W/ U  |3 F: a
RNA结构探测的近期进展已扩展至长读长测序平台，包括基于直接RNA测序（DRS）的方法[如PORE-Cupine和nanoSHAPE]和基于cDNA测序的方法[如Nano-DMS-MaP和smStructure-seq]。尽管这些技术使得能够确定全长RNA结构，但解析单个转录本内的结构异质性仍然具有挑战性，因为结构探测实验中低修饰率导致结构信号稀疏。
5 ?6 ~& `2 n3 t  u. T( L7 @8 s例如，用于smStructure-seq的DaVinci算法首先基于每个读长的突变谱预测其结构模型，然后对模型进行聚类以鉴定RNA结构构象。然而，每个读长的稀疏结构信息损害了获得RNA结构模型的准确性，这可能导致替代构象的不准确解析。
% b$ Y. ]" F2 N/ A+ ~0 m3 S在此，作者提出DeCoRE，一种从基于DRS的RNA结构探测数据中解卷积复杂RNA结构集合的计算方法（https://github.com/huangyon20/DeCoRe）。DeCoRE通过两项创新推进RNA结构分析：（1）通过纳入错误识别碱基增强结构信号检测，（2）通过对结构不同的读长进行直接聚类来解析替代构象。7 d1 f0 d2 h. r5 c) w- o
作者的结果表明，DeCoRE在单个转录本水平解析RNA结构异质性和动力学方面达到高准确性，正如在解析已知RNA结构异质性（包括两个核糖开关）的研究中所证明的那样。3 D- ~# q! Z) _5 f/ Y& f1 ?6 K; D
最后，作者设计了一项实验研究，并使用DeCoRE揭示16S rRNA转录中的动态共转录折叠通路，揭示了早期结构可塑性，其中两种不同构象通过转录期间的3′端重排汇聚为单一构象。DeCoRE是一个有效的工具，有望加深作者对跨多种生物系统中RNA动态结构和功能的理解。
9 p1 I5 D- O3 ^参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef0670
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