肖新华/叶子发现口服激活GLP-1受体促胰岛素抑胃排空，降HbA1c稳糖

yinfuhua

Nat Med：肖新华/叶子发现口服激活GLP-1受体促胰岛素抑胃排空，降HbA1c稳糖4 k. G+ `+ Q8 c2 c4 ]% M4 v
1.        Safiglipron
% Q, _& M5 Y( L# ~$ v# U2.        C肽反应! J2 E- ?7 p1 w7 t
3.        OUTSTAND-1试验
* R5 r6 g6 |+ a! Q* P( u& T来源：iNature 2026-10-14 12:41
, ?# N9 l9 Z! M2 ?" j5 Q* v1 _* X. C作者进行了OUTSTAND-1试验，以评估safiglipron作为单一疗法在仅通过饮食和运动管理的中国成人2型糖尿病患者中的疗效和安全性。
/ t& V0 t9 P* QSafiglipron是一种口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，无需禁食或饮食限制即可给药。
" E2 Z# n6 l" P/ ^2026年9月29日，中国医学科学院北京协和医学院肖新华和江苏恒瑞制药有限公司叶子共同通讯在Nature Medicine在线发表题为Oral small-molecule GLP-1 receptor agonist safiglipron in early type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial的研究论文。- c5 I7 D7 e6 W; T
该研究在OUTSTAND-1中评估了其疗效和安全性，这是一项在中国46个中心进行的3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。作者将284名仅通过饮食和运动管理的2型糖尿病成人（基线平均HbA1c 7.95%，中位糖尿病病程1.6年，33.1%为女性）随机分配至每日一次safiglipron 30 mg（n=70）、60 mg（n=70）、90 mg（n=72）或安慰剂（n=72），治疗32周，随后进行20周的积极治疗延伸期。
% u1 O5 O5 r) R! C+ w对于主要终点，从基线至第32周HbA1c变化的安慰剂校正治疗差异在30 mg、60 mg和90 mg组分别为−1.22%（95% CI，−1.22至−0.91）、−1.20%（95% CI，−1.52至−0.89）和−1.45%（95% CI，−1.75至−1.14）（所有P<0.0001；治疗策略估计目标）。. @' T' z2 b% Y2 J
次要结局显示，HbA1c<7.0%的达标率在safiglipron组为71.4−77.8%对安慰剂组25.0%，HbA1c≤6.5%为58.6−68.1%对16.7%，安慰剂校正的空腹血糖差异分别为−1.58、−1.68和−2.08 mmol l⁻¹（所有P<0.0001）。体重差异为中等程度（与安慰剂相比分别为−0.65%、−2.23%和−3.56%）。其他次要结局总体上有利于safiglipron，包括HbA1c<5.7%的达标率、餐后血糖、β细胞功能稳态模型评估（HOMA-β）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、处置指数和腰围，且补救治疗使用更少。
0 v/ D7 j3 O! s  W, B& M胰岛素和C肽反应因剂量而异，治疗满意度的变化有限。胃肠道不良事件最常见，且大多为轻度或中度。导致治疗终止的不良事件在safiglipron 30 mg、60 mg、90 mg和安慰剂组中分别为1.4%、2.9%、6.9%和0%。这些发现支持每日一次口服safiglipron作为2型糖尿病的有效治疗选择。ClinicalTrials.gov标识符：NCT06672172。0 t5 z' M7 J& ~6 h
3 Z: H( w. P4 h3 v1 K2 I# v
据估计，糖尿病影响全球5.89亿成年人，其中超过90%患有2型糖尿病。β细胞功能障碍和胰岛素抵抗驱动血糖控制的进行性丧失，强调了在疾病早期进行有效治疗的重要性。GLP-1受体激动剂提供有效的降糖和减重作用，其心肾获益已在多项大型结局试验中得到确立。当前指南推荐在已确诊或高风险心血管疾病或慢性肾脏病的人群中使用它们，无论是否使用二甲双胍，反映了该类药物的作用已超越传统的阶梯式降糖强化治疗。: q# x; [' J" b1 N
尽管有这些获益，大多数已批准的GLP-1受体激动剂需要皮下注射，这对一些患者可能构成实际障碍。口服司美格鲁肽部分解决了这一障碍，但作为基于肽的制剂，需要空腹给药并限制液体摄入。口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂可能避免这些与肽相关的给药限制。Orforglipron已在多种临床背景下的3期试验中证明了血糖和体重获益。
% \+ y" n% Z/ t' |) |5 L : m: K0 d6 |% e$ E3 t/ [
图1.血糖和体重结果（摘自Nature Medicine ）2 p- c, {  T* x' J
Safiglipron（提议的国际非专利名称（INN），HRS-7535）是一种结构不同的、每日一次口服小分子GLP-1受体激动剂。在三项2期概念验证和剂量探索试验中，safiglipron降低了二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的HbA1c、肥胖成人的体重以及糖尿病肾病患者的白蛋白尿。
" ]* z8 C1 D- D/ F9 a& K基于这些2期发现，三种safiglipron剂量被推进至3期OUTSTAND临床开发项目。作者进行了OUTSTAND-1试验，以评估safiglipron作为单一疗法在仅通过饮食和运动管理的中国成人2型糖尿病患者中的疗效和安全性。! v3 r) A" E1 d( B$ y
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04651-9
# L' l7 ^" ^& t, q1 U' e% X6 Y/ Z( x+ p: W! S+ _) U