科学家提出胶质母细胞瘤免疫治疗新策略，同时靶向髓系抑制与T细胞耗竭

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Neuro-Oncology：科学家提出胶质母细胞瘤免疫治疗新策略，同时靶向髓系抑制与T细胞耗竭！) i7 L. z7 p9 K- B3 x$ V4 p+ X' t  p
1.        EX-eff  C$ Q: D* l" X
2.        阿昔替尼
+ B& z5 r9 g0 W' R! l3.        缺氧4 ]' V6 |* X7 j4 a! X5 w5 [
4.        胶质母细胞瘤
8 u' m6 I" F8 H/ q$ o) d来源：生物谷原创 2026-10-29 13:27  m$ x/ t6 m$ ?
这项工作厘清了免疫治疗失败的两道关键屏障，并证明了同时针对髓系细胞和T细胞的双靶策略在临床前是可行的。+ t" x8 p+ s9 v/ Z8 m, z. \
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性、也最致命的原发性脑肿瘤，其有一个令人沮丧的纪录：免疫疗法在多种癌症中改写了治疗格局，唯独在GBM身上，成功率只有约10%。问题出在肿瘤的“防御工事”上—GBM内部塞满了大量免疫调节性髓系细胞，它们不仅不攻击肿瘤，反而专门压制那些本可以动手的T细胞。与此同时，少数成功潜入肿瘤的T细胞，又会在持续刺激下进入一种叫“耗竭”的功能障碍状态，战斗力大打折扣。两道屏障叠加，免疫系统基本被缴了械。如何同时拆掉这两道屏障，一直是GBM免疫治疗的核心难题。, v7 q% t+ c: p- x. k; c
近日，一篇发表在国际杂志Neuro-Oncology上题为“Targeting hypoxia-driven histone lactylation in myeloid cells synergizes with CD137 agonism to expand effector-like exhausted CD8+ T cells in glioblastoma”的研究报告中，来自美国Wistar研究所等机构的科学家们通过研究给出了一个“双管齐下”的答案。文章中，他们首先想搞清楚的是肿瘤里的髓系细胞究竟是被什么力量改造成免疫抑制细胞的？通过单细胞RNA测序、免疫表型分析和功能实验，研究人员在小鼠原位GBM模型（SB28）中逐一盘点肿瘤内部的免疫细胞，发现单核细胞来源的巨噬细胞（MDM）和中性粒细胞是数量最多、免疫抑制功能最强的髓系亚群。而这两类细胞身上都有一个共同的显著特征—缺氧。/ v$ x; i3 L# m
缺氧是实体肿瘤的常见特征，研究人员在实验室里确认，低氧环境本身就足以把这些髓系细胞转化为强效的T细胞抑制者；换句话说，肿瘤制造的缺氧微环境，等于在招募和训练自己的“保镖”。既然找到了源头，下一步就是断掉它，研究人员使用低剂量阿昔替尼（axitinib）来缓解肿瘤内缺氧。阿昔替尼是一种已用于晚期肾癌联合免疫治疗的药物。在临床前模型中，低剂量阿昔替尼确实降低了肿瘤内缺氧程度，改变了MDM和中性粒细胞的葡萄糖摄取和组蛋白乳酰化水平，从而削弱了它们的免疫抑制功能，并促进了肿瘤内PD-1+CD137+CD8+ T细胞的扩增—这一效应在SB28模型中尤为明显。但单独使用阿昔替尼，效果有限，中位生存期仅从17天延长到19天。
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髓系细胞是胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的主要免疫细胞亚群
0 I" k9 C/ s" U7 K原因不难理解，缺氧缓解后，更多T细胞进入了肿瘤，但它们很快会走向耗竭。Veglia打了个比方：这些T细胞正在被磨损，但还没彻底报废。它们中有不少属于“效应样耗竭”亚群（EX-eff），仍然保留着攻击肿瘤的能力，并且表面带有CD137（又称4-1BB）受体—这个标记说明它们已经认出了要攻击的目标。于是，研究人员决定用激动型抗体去激活CD137，给这批还没彻底累垮的T细胞加一把劲。+ b7 M: L' ]! \, |! y
结果令人振奋，阿昔替尼与CD137激动剂联合使用后，EX-eff细胞被大幅扩增，小鼠中位生存期延长到42天，40%实现了长期生存。更关键的是，这些存活的小鼠后来再次接触肿瘤细胞时，并没有出现新的肿瘤生长，说明免疫系统已经建立了持久的免疫记忆。此外，研究还发现，GBM患者体内PD-1+CD137+CD8+ T细胞的丰度与更好的无病生存期相关，这为临床转化提供了初步依据。
9 _: z" i3 d) c- A这项研究明确了缺氧是驱动GBM髓系细胞免疫抑制的关键因素，并揭示了其通过葡萄糖代谢和组蛋白乳酰化重编程的具体路径；同时，研究人员证明了单纯解除髓系抑制并不足以逆转局面，必须同时激活那些尚未完全耗竭的T细胞，才能形成有效的抗肿瘤免疫。此外，该研究还给出了一个具体的、已有临床药物的组合方案，即低剂量阿昔替尼加CD137激动剂，并在这两种GBM模型中验证了持久疗效和免疫记忆。, d! h- B3 S" [
GBM的治疗困境由来已久，标准治疗手段有限，复发几乎难以避免。这项工作厘清了免疫治疗失败的两道关键屏障，并证明了同时针对髓系细胞和T细胞的双靶策略在临床前是可行的；下一步，研究人员将会推动临床试验，并探索该策略是否适用于其它缺氧型肿瘤。（生物谷Bioon.com）% w. A" \4 W/ k( f+ I3 j. `
参考文献：
* e# G9 z' V1 d. V8 _Alessio Ugolini,Fabio Scirocchi,Alessandra De Leo, et al. Targeting Hypoxia-Driven Histone Lactylation in Myeloid Cells Synergizes with CD137 Agonism to Expand Effector-Like Exhausted CD8⁺ T Cells in Glioblastoma, Neuro-Oncology (2026). DOI: 10.1093/neuonc/noag226.
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