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作者： 董伟民，陈宝安，丁家华 " R' t# P& }% s5 e2 K% [
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【关键词】干细胞移植
" h" m J( M4 _- P+ ]$ N `! b ［摘要］ 肝静脉阻塞病（VOD）是造血干细胞移植常见而严重的并发症之一。病理基础是预处理毒性引起肝脏内肝小叶3区内的血窦内皮细胞以及肝细胞损害所致。在本文中作者对这一并发症的防治及研究进展进行综述。 ［关键词］ 干细胞移植;肝静脉阻塞病;临床预防 Research advances on prevention and treatment of hepatic veno-occlusivedisease subsequent hematopoietic stem cell transplantation DONG Wei-min，CHEN Bao-an，DING Jia-hua （Department of Hematology，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China） Abstract:Hepatic veno-occlusive disease（VOD）is one of the common and serious complications of hematopoi-etic stem cell transplantation.The basis of pathology of VOD is thought resulting from injury of hepatocytes and endodermis cells surrounding the central veins in zone3of the liver acinus by regimen-related toxicity.In this article we review the recent progresses of prevention and treatment of the complication.
8 Z+ V r* j3 D7 B" }9 FKey words:hematopoietic stem cell transplantation;hepatic veno-occlusive disease;clinical prevention（Modern Medical Journal，2005，33:343.345）2 c% e A+ ~ V) C o
肝静脉阻塞病（VOD）是造血干细胞移植（HSCT）预处理毒性所导致的最严重的并发症之一。一般发生在移植预处理后3周以内，多数在移植后1～2周，临床以肝肿大、黄疸、体重增加、腹水、水液潴留、丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高等为主要表现，发生率5%～60%［1，2］ 。病理基础是预处理毒性引起肝脏内肝小叶3区内的血窦内皮细胞以及肝细胞损害所致。肝脏的组织学改变是终末肝静脉阻塞、血管扩张、血窦扩大以及肝细胞坏死［3］ 。VOD严重程度差异甚大，可以从轻微到致死性疾病，后者经常是多脏器功能衰竭的一部分。关于VOD的治疗尚无统一的有确定疗效的指导方案，近年来对于VOD的临床研究显示，有关防治方法的改进有望降低VOD的发病率，减轻患者痛苦，降低死亡率。VOD治疗以对症支持治疗为主:包括限制钠盐摄入、改善微循环、应用利尿剂、改变肾血流量、纠正低蛋白血症及避免使用前列腺素抑制剂等。有脏器功能衰竭者可使用血液透析和机械通气。VOD一旦诊断明确，治疗效果并不理想，所以对VOD的预防特别重要，改良预处理方案能减少VOD的发生，对VOD有预防和治疗作用的药物包括肝素、低分子肝素、前列腺素E1（PGE1）、己酮可可碱、熊去氧胆酸、去纤苷（DF）、组织纤维蛋白溶酶原激活物（tPA）等。其中tPA和DF是治疗VOD最有前途的药物。不同药物作用于VOD发生机制的不同环节，临床疗效也不尽相同，主要的预防和治疗方案如下。 1 改良预处理方案 在预处理方案中，有研究报道以马利兰（BU） 环磷酰胺（CY）为预处理方案的移植组中VOD的发生率为28%［4］ 。以CY.全身照射（TBI）为预处理方案者也有较高的VOD发生率，尤其是TBI剂量超过12Gy的条件下，分次照射与VOD严重程度无关，在较高剂量时VOD发生率可能增高。为防止VOD发生率的增高，可采用分次照射而不是单次给予;TBI剂量率2～3cGy?min-1 可降低VOD的发生率，但剂量过低会增加白血病复发率。根据BU和CY血药浓度调整用药量，可能有助于预防VOD，TBI时进行肝区屏蔽也可能有助于预防肝VOD的发生，另外有报道BU静脉给药和采用非清髓的预处理方案可以降低VOD的发生率［5］ 。
9 x2 d7 Q! T- F5 S 2 低分子肝素（LMWH） LMWH与常规肝素相比生物利用度更高、血浆半衰期更长、抗凝作用更明确，并且安全性高、出血可能性小。Forrest等［6］ 对LMWH预防VOD的效果进行了研究，共研究了40例患者，其中22例异体移植，18例自体移植，年龄15～65岁，LMWH2500IU?d-1 皮下注射，疗程从移植的-1至 30天。结果9例发生了VOD，其中6例为异体移植患者，3例为自体移植的患者;24例有轻微出血表现。 3 肝素加去氧胆酸 去氧胆酸可以增加胆汁分泌，下调炎性介质水平。Park等［7］ 比较了单用肝素和肝素加去氧胆酸预防VOD的疗效，共研究了165例患者，其中83例单用肝素，82例用肝素加去氧胆酸，单用肝素组有9例因明显出血而停用，肝素加去氧胆酸组有8例因明显出血而停用。共有29例出现了VOD，单用肝素组VOD发生率为19.3%，肝素加去氧胆酸组VOD发生率为15.9%，两者差别不大。 4 肝素加PGE1 PGE1是一种血管扩张剂，能抑制血小板凝集和保护血管内皮细胞。Gluckma等［8］ 发现PGE1能降低VOD的发生。Simon等［9］ 研究了肝素 PGE1预防VOD的疗效，共观察了110例患者，肝素5U?kg-1 ?h -1 ，持续12～24h，PGE10.1～0.4μg?kg-1 ?h-1 ，疗程为30d，有13例发生了VOD，发病率为12%。 5 木炭血过滤法 Tefferi等［10］ 报道用木炭血过滤法治疗了2例难治性VOD患者，1例是52岁的浆细胞白血病自体移植后并发VOD，用了去氧胆酸和DF等均无效，于移植后34天和42天共给予木炭血过滤法治疗6次，患者腹水减 少，血胆红素下降，肝功能指标改善，无副反应出现。另1例是T细胞淋巴瘤异体移植后并发VOD，于移植后23天开始共给予木炭血过滤法治疗9次，血胆红素下降，2周后正常。 6 tPA 由于VOD患者的一些凝血因子沉积在受损的静脉内皮下间隙内，因而严重的VOD需要溶栓治疗，tPA能促进静脉血栓溶解，tPA联用PGE1较单用tPA能更显著地促进溶栓，可减少tPA总体剂量、缩短溶栓时间、降低出血危险性，因此适用于重度VOD。Bajwa等［11］ 报道了用tPA治疗儿童VOD的疗效，共治疗了12例，VOD的诊断符合巴尔的摩标准。tPA的剂量为0.05mg?kg-1 ?h-1 ，连用4h，4d为1个疗程。如果第1个疗程无效，第2个疗程将tPA增加到0.1mg?kg-1 ?h-1 ，联用4h，使用时间从移植的-5天至 19天，疗程为4～11d。12例中10例使用tPA后血胆红素开始下降，8例VOD的临床表现完全消退。 7 DF DF是一种单链多聚脱氧核糖核苷的钠盐，具有抗血栓、抗缺血和溶血栓作用，但无明显的抗凝效应。它的作用是多方面的，通过与腺苷受体（A1和A2）结合，引起体内凝血酶的拮抗作用;介导血管壁二十烷的代谢，增加前列腺环素酶的有效性;调节血小板的活性和刺激纤维蛋白增多，通过增加内源性tPA的功能来降低纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI.1）的水平和下调组织因子通路抑制剂（TFPI）;紧密地和血管内皮结合，10～30min静脉给药、口服或胃肠外给药都有相对长的血浆半衰期。 Chopa等［12］ 报道了在欧洲19个移植中心用DF治疗40例VOD的情况，患者年龄1～64岁，中位年龄30岁;14例自体移植，26例异体移植;36例符合巴尔的摩诊断标准，4例符合西雅图诊断标准;33例患者有右上腹疼痛，32例有腹水，34例有肝肿大，33例诊断时有体液潴留;治疗前的中位血胆红素水平是140.2μmol?L-1 （8.5～1094.4μmol?L-1 ）。6例患者先前用过tPA或LMWH，20例用过肝素，1例还用过脱氧胆酸和PGE1。DF平均在移植后14天（-2～ 53天）使用，DF加在生理盐水中分4次给药，输注时间大于2h，剂量可以是200～3600mg?d-1 分4次给药或10～40mg?kg-1 ?d-1 分4次给药。10例患者因为对初始治疗剂量反应不明显而增大剂量，中位的治疗时间是18d（2～71d）。完全缓解（CR）指血胆红素小于34.2μmol?L-1 和其他脏器功能失调的完全恢复，部分缓解（PR）指血胆红素下降但仍有其他脏器功能的失调。结果有22例CR，17例活过了移植后100d，7例PR，年龄轻的患者治疗效果要好于年龄大的患者，1例患者因血小板计数 Corbacioglu等［13］ 报道应用DF治疗45例HSCT并发VOD的患者，年龄0.2～20岁（中位年龄8.2岁），22例是严重的VOD，23例是中度或轻度的患者，DF平均用药时间17d，34例（76%）达到CR，29例（64%）的患者活过了移植后100d;严重的VOD患者中11例（50%）达到了CR，8例（36%）活过了移植后100d。CR组DF平均的剂量为45mg?kg-1 ?d-1 ，该组从确诊到应用DF的平均时间是1d，DF的早期应用是能否达到CR的一个重要因素。 8 其他 己酮可可碱是一种黄嘌呤衍生物，有报道患者于预处理开始至移植后出院一直给予己酮可可碱，结果与历史对照组比较，发生严重肝、肾并发症较少，但并无显著优势［14］ 。 外科治疗如经颈静脉肝内门体分流术，虽然能改善腹部症状、提高肝脏灌注、减少进一步的肝细胞坏死，但并不改善肝外症状和存活率，仅适用于重度患者而且其他治疗确实无效时［15］ 。 ［参考文献］ ［1］BEARMAN S I.The syndrome of hepatic veno-occlusive disease af-ter marrow transplantation［J］.Blood，1995，85:3005.3020.
+ t9 [" Y8 S) n% ^［2］TAIKAWA S，MORIS S，AKIYAMA H，et al.Predictive markers for hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell trans-plantation in adults:a prospective single center study［J］.Bone Mar-rowTransplant，2000，26:881.886.
* `( `: c( Q& _+ S. B- A! P［3］SHULMAN H M，FISHER L B，SCHOCH H G，et al.Veno-occlu-sive disease of the liver after marrow transplantation:histological correlates of clinical signs and symptoms［J］.Hepatology，1994，19:1971.1978.# X1 P, E$ {/ G4 V
［4］OZKAYNIAK M F，WEINBERG K，KOHN D，et al.Hepatic veno-occlusive disease in post-bone marrow transplantation in children conditioned with busulfan and cyclophosphamide:incidence，risk factors，and clinical outcome［J］.Bone Marrow Transplant，1991，7:467.474. 0 c+ ?4 w# }' _" {
［5］de MARCOS L，DANIEL C，PETER F，et al.Once-daily intravenous busulfan and fludarabine:clinical and pharmacokinetic results of a myeloablative，reduced-toxicity conditioning regimen for allogeneic stem cell transplantation in AML and MDS［J］.Blood，2004，104: 857.864.
* Z. p$ W: f$ A9 ?% c. C［6］FORRESTD L，THOMPSONK，DOREASV G，et al.Lowmolecular weight heparin for the prevention of hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation:a prospective phase II study［J］.Bone MarrowTransplant，2003，31:1143.1149.
1 M6 i6 z4 i* K5 Q［7］PARK S H，LEE MH，LEE H，et al.A randomized trial of heparin plus ursodiol vs heparin alone to prevent hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation［J］.Bone Mar-rowTransplant，2002，29:137.143.
5 m! @+ i1 e0 [2 `2 j: ^1 f, c［8］GLUCKMA E，JOLIVET I，SCROBOHACI M L，et al.Use of pros-taglandin E1for prevention of liver veno-occlusive disease in leu-kaemic patients treated by allogeneic bone marrow transplantation ［J］.Br J Haematol，1990，74:277.287.
& j- N' O* R7 U+ L a6 V* @6 c* M［9］SIMON M，HAHN T，FORD L A，et al.Retrospective multivariate analysis of hepatic veno-occlusive disease after blood or marrow transplantation:possible beneficial use of low molecular weight hep-arin［J］.Bone MarrowTransplant，2001，27:627.633. ［10］TEFFERI A，KURNAR S，WOLF R C，et al.Charcoal hemofitra-tion for hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation［J］.Bone MarrowTransplant，2001，27:997.999.［11］BAJWA R P S，CANTA J，ABINUNM，et al.Recombinant tissue plasminogen activator for treatment of hepatic veno-occlusive dis-ease following bone marrow transplantation in children:effectiveness and a scoring system for initiating treatment［J］.Bone MarrowTransplant，2003，31:591.596., r C" B. Y- J) X
［12］CHOPA R，EATON J D，POTTE R M，et al.Defibrotide for the treatment of hepatic veno-Occlusive disease:results of the European compassionate-use study［J］.Br J Haematol，2000，111:1122.1129.1 W+ \9 k D5 V: ~2 Y! j _/ n8 l
［13］CORBACIOGLU S，GREIL J，PETERS C，et al.Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease（VOD）:retro-spective multicentre study demonstrates therapeutic efficacy upon early intervention［J］.Bone MarrowTransplant，2004，33:185.195.
3 D ~9 @- U2 B. H5 q, b7 h ［14］FERRA C，SANJOSE S，LASTRA C F，et al.Pentoxifylline，cipro-floxacin and predisone failed to prevention transplant related toxici-ties in bone marrow transplantation recipients and were associated with an increased incidence of infection complication［J］.Bone MarrowTransplant，1997，20:1075.1080. ［15］AZOULAY D，CASTAING D，LEMOINE A，et al.Transjugular in-trahepatic portosystemic shunt（TIPS）for severe veno-occlusive dis-ease of the liver following bone marrow transplantation［J］.Bone MarrowTransplant，2000，25:987.992.$ L; f/ f% w7 x1 t6 ]
［基金项目］ 东南大学重大课题项目（2003YJ02），南京市卫生局重大课题项目（YQ0008）。 ［作者简介］ 董伟民（1976-），男，江苏溧阳人，在读硕士研究生。
; z3 `( W6 ?; Q; T; @% J) r; j3 P" G （东南大学附属中大医院血液科，江苏南京 210009） |
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发表于 2009-3-3 12:19
发表于 2015-5-21 20:54
