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作者：徐丹作者单位：510515广州，第一军医大学南方医院血液科 + U& o1 X/ X0 ], u+ m+ x
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% D, n5 T: l7 o* ^" Q. z$ D 【摘要】 目的 比较抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗CD3单克隆抗体联合大剂量甲基强的松龙（MP）治疗皮质激素耐药急性移植物抗宿主病（aGVHD）的疗效。方法 11例异基因外周血干细胞移植的病患者，移植后发生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD，经大剂量MP治疗3～9d无效后接受ATG（ATG组）或抗CD3单克隆抗体（WuT3组）联合大剂量MP治疗。ATG 2.5mg/(kg·d)，连续5～7d；WuT3 5mg/(kg·d),10～14d后停药；MP 5mg/(kg·d)，aGVHD控制后逐渐减量。结果 ATG组：7例中4例获完全缓解(CR)、2例部分缓解(PR)、1例无效(NR)，总有效率85.7%。WuT3组：1例获CR、1例PR、2例NR, 1例获CR患者至今已存活8个月，缓解后出现CMV阳性。4例中有3例治疗中合并感染。结论 ATG联合大剂量MP治疗皮质激素耐药aGVHD优于抗CD3单克隆抗体。早期ATG联合大剂量MP治疗激素耐药的aGVHD具有较高的疗效。
4 X4 Y4 H$ }- W 【关键词】异基因造血干细胞移植 急性移植物抗宿主病 皮质激素 抗胸腺细胞球蛋白 抗CD3单克隆抗体 治疗, k. E! J4 z% ^" R% i, J
异基因造血干细胞移植(alloHSCT)是当前治愈恶性血液病的最主要方法。急性移植物抗宿主病(aGVHD)是导致alloHSCT后死亡的主要原因之一，皮质激素作为一线药物治疗aGVHD约50%病人能获得缓解，对激素治疗无效的采用一些二线药物治疗对部分病人有一定的疗效。本研究观察11例经大剂量甲基强的松龙(MP)治疗无效的aGVHD，其中7例采用ATG、4例采用WuT3分别联合大剂量MP的治疗（以下分别简称为ATG组及WuT3组），比较两种方法的疗效及副作用，现报告如下。# |" u4 Z' E! F) e0 {5 @- X
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1资料与方法
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. Z' W' i, [! z3 U9 O9 N2 T1.1对象11例均为我院1996年6月至2003年9月行alloHSCT的患者。ATG组：男6例，女1例，年龄22～36岁，中位年龄30岁；疾病种类包括：急性混合细胞白血病1例、急性淋巴细胞白血病（ALL）1例，慢性粒细胞白血病（CML）3例、慢性淋巴细胞白血病（CLL）1例、骨髓增生异常综合症1例。WuT3组：男3例，女1例，年龄23～35岁，中位年龄32岁。疾病种类包括：ALL 2例、CML1例、CLL 1例，见表1。 表111例aGVHD患者临床表现与ATG、WuT3联合大剂量MP治疗结果注：*移植后时间；▲无关供体移植
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/ R) E$ x( V. d& k1.2供体来源与HLA配型ATG组：5例为相关同胞供体移植，2例无关供体移植。5例相关移植患者中4例为血清学HLA全相合，1例2个位点不合。2例无关移植血清学为全相合，高分辨配型1和3个基因位点不合各1例。WuT3组：4例均为相关同胞供体移植，其中2例为血清学HLA全相合，2例各有1个位点不合。此外，ABO血型不合共5例。, c2 }% L5 d/ N: S2 Q4 ?9 F) ?" {+ U
1 G2 U3 y' \% L* N' w* H3 k1.3移植方法与预处理方案全部患者均接受外周血干细胞移植。ATG组：5例接受全身放疗 环磷酰胺（TBI Cy）方案，2例用改良BuCy方案［1］。WuT3组：4例均接受TBI Cy方案。+ `% B7 ^7 Z9 A' b* f# Q5 h% e
2 F& _1 k4 H- @3 s, n& {' F1.4aGVHD诊断标准与疗效判断aGVHD诊断标准参照Thomas等［2］提出的分度法。ATG组：7例中Ⅲ度2例、Ⅳ度5例。WuT3组：Ⅲ度、Ⅳ度各2例。激素治疗耐药和疗效判断标准参考文献［3］：MP 5～10mg/(kg·d)治疗3～5d后aGVHD呈进行性发展；疗效分为CR、PR和NR。
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4 c7 [5 h) C2 }( g1.5aGVHD预防血清学HLA全相合6例相关移植采用标准的环孢素A 甲氨蝶呤（CsA MTX）方案，3例HLA不全相合相关和2例无关移植采用CsA MTX 霉酚酸酯（MMF） ATG［2］。: I) w' |2 z" }- _8 `3 z U
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1.6激素耐药的aGVHD治疗ATG组：ATG（罗娜普朗克、兔抗）2.5mg/(kg·d)，连用5天，如用药5d后aGVHD未见好转再用2d停药； MP 5mg/(kg·d),连用5天，剂量减半，在GVHD改善后逐渐减量至停药，用药时间为36～96d；CsA继续应用，用药剂量根据血浓度调整，CsA全血浓度控制在200mg/L左右。WuT3组：WuT3（抗CD3单克隆抗体，武汉生物制品研究所）5mg/d,10～14天后停药；MP及CSA用法同ATG组。8 a/ M1 v6 h) H/ I- v
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1.7其他治疗免疫球蛋白10g/d、连用7～14d，在aGVHD得到改善后改用每次5～10g、隔天1次，至aGVHD缓解。更昔洛韦预防CMV。在腹泻不严重估计口服能吸收的情况下，预防性口服抗细菌和抗真菌药物。
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2结果
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# U) q% a5 f0 ~4 x% S2.1aGVHD出现与治疗时机ATG组：7例患者aGVHD发生时间在移植后第9～41d。5例首发为皮肤aGVHD，2例首发为肠道表现。6例在aGVHD出现时按MP 1mg/(kg·d)治疗2～6d后aGVHD未予控制改用大剂量MP治疗，1例在aGVHD发生时采用大剂量MP治疗。ATG 大剂量MP治疗：3例大剂量MP治疗3d无效后开始联合ATG、1例在4天、3例在5天后联合ATG治疗。详见表1。WuT3组：4例患者移植后aGVHD发生时间在移植后第12～125d。3例首发为皮肤aGVHD，1例首发为肝脏表现。3例在aGVHD出现时按MP 1mg/(kg·d)治疗3～9d后aGVHD未能控制改用大剂量MP治疗，1例在aGVHD发生时采用大剂量MP治疗。WuT3 大剂量MP治疗：1例大剂量MP治疗3d无效后开始联合WuT3、1例在9天后，2例在7天后联合WuT3治疗。9 c, h r5 Z! Y6 W. Q
?# h* [& z3 u, Y5 X2.2ATG、WuT3分别联合大剂量MP对aGVHD疗效比较ATG组：7例患者经ATG联合大剂量MP治疗后，4例获CR、2例PR、1例NR，总有效率85.7%。4例CR中有3例在ATG治疗后4周内获CR、1例皮肤与肠道GVHD在4周内获CR，但肝脏αGVHD在96d恢复正常。2例PR患者经治疗后均为皮肤aGVHD获CR，但肝脏与肠道aGVHD呈进行性发展，分别予ATG治疗后12、17天死于消化道大出血并感染。NR患者于ATG治疗后21d死于继发肺部细菌和真菌感染。4例CR患者至今仍存活，存活时间分别为移植后21、10、6.5和5个月。WuT3组：4例经WuT3联合大剂量MP治疗后，1例获CR、1例PR、2例NR，总有效率50%。CR及PR患者均为皮肤aGVHD首先获得CR，PR患者肠道与肝脏aGVHD呈进行性发展，于WuT3治疗后16天死于消化道大出血并感染。2例NR患者分别于WuT3治疗后5d及9d死于消化道大出血及继发肺部细菌和真菌感染。1 W. ] E" A& m b
) W; D8 Y0 ^& T* J' d& f3 i( b2.3CMV抗原与其他感染ATG组：存活的4例在移植后半年内每隔2～3周、半年后每月定期测定CMVPP65抗原，3例出现过阳性。aGVHD治疗期间3例发生细菌感染，其中1例为细菌与真菌双重感染，但是在GVHD获CR的4例中，仅1例发生细菌感染。1例于移植后7个月发生皮肤带状疱疹病毒感染。WuT3组：有3例在治疗中合并感染，其中2例为肺部细菌与真菌双重感染，均死亡。1例存活患者GVHD缓解后出现CMV阳性。
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3讨论
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6 F; f. O7 x1 t4 i0 S+ }alloHSCT后aGVHD的发生率为40%～60%，aGVHD致死率、尤其是Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的致死率可高达50%以上［3，4］。目前皮质激素仍是治疗aGVHD的首选和一线用药，约50%的aGVHD病人对激素治疗有效，对激素治疗无效的选用一些二线药物如ATG、FK506、MMF、白细胞介素受体单克隆抗体等治疗，文献报道其结果并不满意，仅10%～30%能获得CR［37］。本文观察的11例alloHSCT后发生Ⅲ～Ⅳ度严重aGVHD，在大剂量MP治疗3～9天无效的情况下， 7例选择ATG联合大剂量MP治疗，总有效率达85.7%,明显优于文献报道的单用ATG治疗结果［3，5，7］。其原因我们考虑其一：是否ATG与大剂量MP联合治疗aGVHD具有协同作用有关有待于进一步探讨，Dugan等［5］在初治aGVHD患者中观察ATG联合激素治疗其疗效优于单用激素治疗；其二：ATG在激素治疗无效中的早期联合应用。根据文献报道早期应用ATG治疗其疗效明显优于晚期应用ATG治疗［3］；另外，与我们在aGVHD治疗中常规应用免疫球蛋白也有一定的关系，现已肯定免疫球蛋白具有治疗aGVHD的作用［6］。另4例选择WuT3联合大剂量MP治疗，4例中1例CR，1例PR，2例NR， 仅CR 1例存活，接近文献报道［8］WuT3对激素无效性aGVHD的有效率为65%，一年存活率为25%。小样本病例数展示ATG组疗效优于WuT3组。推测原因：(1)本研究中WuT3组病例发生aGVHD至WuT3治疗的时间明显晚于ATG组中ATG使用时间,提示WuT3治疗同样强调早期应用；(2)WuT3为单克隆抗体,作用主要针对CD3细胞,而ATG作用范围更加广泛。研究中还发现两组中PR患者均表现为治疗中皮肤aGVHD能有所控制，但肠道与肝脏aGVHD呈进行性发展，提示ATG及WuT3对肠道及肝脏疗效欠佳。
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& y4 p/ Z( q" Q) O8 E( @$ H大剂量激素、ATG或WuT3治疗aGVHD，由于过度抑制机体免疫功能，以及aGVHD致皮肤和肠道的损伤，使感染发生率明显增加，感染是aGVHD治疗中死亡的主要原因之一。ATG组 7例中有3例继发感染，而且2例死亡患者均与感染有关。WuT3组4例中有3例合并感染，其中2例继发肺部真菌感染，均死亡，高于文献报道［8］的42%的感染率。所以感染的控制仍然是aGVHD治疗的一个十分棘手的难题。从本研究的小样本的资料看，使用WuT3的增加感染的机率超过ATG，我们推测由于血管内注射的WuT3与T细胞受体（CD3）位点结合，随后被肝脏和脾脏中的网状内皮细胞去除，即WuT3能迅速清除循环血中的CD3细胞，而造成感染加重。一旦停止注射WuT3，CD3 细胞即恢复到正常水平。为了观察ATG及WuT3联合大剂量MP治疗是否增加CMV感染率，我们定期测定外周白细胞中CMVPP65抗原表达情况，两组患者移植后PP65抗原阳性率和出现时间与我们同期进行非ATG联合大剂量MP治疗的alloHSCT相比较，未见CMVPP65阳性率增高。同时移植后其他病毒感染未见增加。
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由于本组资料病例数少，随访时间短，ATG及WuT3联合大剂量MP治疗皮质激素耐药的病人疗效还有待于更多的病例资料积累，同时是否增加淋巴细胞增生症的危险、移植后病毒的感染发生率、以及肿瘤复发率还有待于进一步观察。9 T+ H- _% }( g* k' V5 S; a
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