干细胞演化——the Origin of Disease.

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Stem Cell Evolution——疾病起源+ ^* x$ o: R8 u. M

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      疾病是机体在一定病因的损害作用下，因自稳态调节（homeostatic control）紊乱而发生的异常生命活动过程。而机体对各种致病因素的影响也会产生各种抗损伤反应，具体表现为各种临床症状和异常体征。
9 |; S3 z! {0 V' }1 W* s2 v$ @: x    18世纪，意大利解剖学家莫干尼（Morgagni，1682-1771）在79岁高龄时出版了一本书，名叫《论疾病的起源和定位》(De Sedibus et Causis Morbornm)。在书中他提出，人类的多数疾病都与特定脏器的病变密切相关，而患者所表现出的各种临床症状，就是脏器病变所发出的呻吟和呼唤。莫干尼所倡导的探索疾病本质和“病在器官”的思维方法，极大地推动了现代医学的发展，并促进医学界以更客观、更准确的方式来寻求疾病发生的部位及原因。
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      随着生命科学的发展，进一步的研究发现，器官还由更小的生命单位所组成，机体的各种组织也是一样，这种更小的生命单位就是细胞。目前可以明确的是，所有生物都是由细胞组成的，我们知道细胞不仅是有机体结构的基本组成单位，同时也是生命活动的基本功能单位。此外，细胞更是生命的缩影，不仅体现了生命的多样性和统一性，更体现了生命的复杂性。因此150年期，莫干尼认为病在器官的观点可以细定为“病在细胞”，而疾病所引起的症状，事实上就是已经病变了的细胞所发出来的呻吟和呼唤。

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       到此也许有人会问，那么基因的作用角色又如何回避，这是可以一个被随便放在角落里的问题吗？不得不承认，有很多疾病确实是可以找到有明确的基因异常证据存在的，尤其是一些单基因疾病，如β－地中海贫血、白化病及苯丙酮尿症等，这些疾病有的被证明只要基因DNA上一个碱基的改变就能导致疾病的发生，如血友病；另外如遗传性家族性结肠息肉病，发现APC基因突变的家族成员，有一半以上可以在很年轻时就换上结肠癌。因此有人认为，任何疾病都可从基因角度寻得线索。事实是这样吗？答案是非也！
$ t3 Z+ F* L! ]" c     这种观点以偏概全，是基因决定论者的武断推论。我们在考虑一种疾病发生条件时，必须要从基因表现型的状态来进行判断。在事实上可能更通常的状况是，即使有了基因改变，却没有表现出相应的症状改变来，也即虽然基因突变了，但疾病却没有发生，如起先估计乳腺癌敏感基因BRCA的妇女患乳腺癌的可能性有80%，但后来的研究结果表明这种可能性不到50%，因此基因变异本身并不一定能导致疾病，只能算是一种危险因素，统计发现，在患乳腺癌的妇女中，仅有5%的患者是BRCA基因突变的。因此须明白的一点是，并不是所有基因变异或异常的人都会患病，一个基因变异在最初被发现时，谁也不知道它致病的可能性有多大，此外没有被鉴定出基因变异的个体也并不一定就不会患此病，如一些更常见的疾病如高血压、糖尿病和肿瘤等，他们的发生机制更是复杂，被认为受外界环境因素的影响更大，是多基因病。所以基因变异只能被认为是一种危险因素，而万万不能认为与疾病的发生等同。* M6 U( v0 b7 ?9 m. d+ E3 b( C

tpwang

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期待这个系列，最终走到干细胞与基因的联手模式？' p1 M- o, K" n5 f" h9 o
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这还只是生物学意义上的，从疾病的整体观来看，找出生物学与环境互动模式，才是终极目标。8 M4 O7 O3 H+ z3 H
表观遗传是个可能的桥梁。

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       另外须重申的一点是，基因只是遗传信息的载体，事实上他只是纯粹的信息，单独存在是没有生命活性可言的。如果离开了细胞这个平台，基因的功能无从体现；如果离开了细胞分裂，突变无法发生。因此，虽然基因变异也许是导致许多疾病发生的病因，但肯定需要细胞这个平台才能展现出来。4 a! ?7 G3 W: |5 J
     此外有许多的疾病，他们的发生是不需要有基因改变的前提因素存在，最明确的例子是各种物理因素导致的各种损伤，如外力引起的创伤、骨折，高温引起的烧伤或中暑等，以及化学因素引起的中毒或强酸强碱导致的烧伤等。很明显，这些疾病发生与基因有没有变异不存在联系，但无一例外却与细胞存在关联，因为这些外来因素首先导致细胞的直接死亡，从而引起机体一系列的抗损伤反应，结果导致相应症状的产生，如发烧、休克等，在这些基础上相应的疾病得以发生。

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        归纳起来，细胞与疾病存在三个层次的相关联性：一些疾病是病因在基因，表现在细胞，即变异的基因需细胞这个平台才能体现出来；一些疾病病因在细胞，表现（临床体征）也在细胞，如肥胖或反之的病态消瘦，体现为相应细胞（脂肪、肌肉细胞）数量上的过多与不足；一些疾病，病因是外因，表现在细胞，如各种外界因素导致的机体损伤，引起对应组织或器官的缺如，其实是相应细胞的损伤和缺失，最后也是由相应细胞的分化和增值来进行补充及炎症消除。1 f: w1 [) ~2 C2 R2 z2 {
     因此细胞是疾病的基础，人患病归根揭底就是细胞有了问题，说的更通俗一点就是什么组织或器官的细胞有了什么问题，人也就患了什么病。. l& k+ a% S; T  ]

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        但与基因变异存在相似性的一点是，也并不是什么细胞有问题了，意味着就会患了什么病。打个也许可以比较好理解的比方，就是变异细胞能不能致病，还要看这类细胞是不是年轻，还能不能进一步增值和分化，否则他们往往不能形成气候，产生不了疾病。
0 m1 a& Q. ?# O) Q* ~6 q$ W" T, h$ ]    因为假如变异的细胞是末端分化成熟的细胞，而我们知道这些细胞是不能再分化和增值的，因此他们的变异只能保存在自己体内，而不会影响扩大，表现出来的是单个细胞的死亡，不会造成细胞群体的不良影响，他们没有后代，没有力量导致机体内的稳态失衡，从而达到一个发病需要的程度，如分泌胰岛素的胰腺β细胞，如果总体缺失程度没有达到20%，是不会导致糖尿病发生的。

marrowstem

         这样的细胞改变形式可能占据了机体所遭遇的绝大多数情况，而且每时每刻都在发生，绝大多数变异的细胞很快会被机体代谢掉，其实是自己衰老死亡了，因为细胞也是有寿命的，如覆盖在我们体表的皮肤细胞，寿命不会超过一个月，血液中的一些免疫细胞，如果不需要了，更是只有短短几天的存活时间。另外机体也有一套系统来及时清除掉多余或已有变异的细胞。因此正是因为体内存在着这些保护机制，疾病是不易发生，更不易进一步发展恶化的，否则宿主机体很容易被击倒。

icerwyj

生命体就是一个系统，彼此相互影响，遗传物质和细胞是彼此作用，形成稳态的，机体的保护机制是维持机体稳态的重要部分。这些观点坚决支持。