什么样的细胞可能发生癌变？ - 沙龙区干细胞之家



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sunsong7

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发表于 2011-4-28 21:34 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

癌是由形态、基因、核型、分化程度不一的异质性细胞构成，那么机体中哪些细胞可能会发生癌变呢？
1.  未分化的干细胞7 {! U/ `4 I. B8 J: j9 P$ Y! M
2.  具有增殖或分化能力的细胞4 ]# i" y# F8 k! p( f0 r, L: r9 U
3.  具有快速增殖能力的细胞5 o1 X% M+ @6 H2 y  P9 X7 A$ J
4.  包括成熟细胞在内的任何细胞

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沙发

发表于 2011-5-3 10:50 |只看该作者

肿瘤细胞的10大基本特征（Douglas Hanahan，Robert A. Weinberg）
1. 生长信号的自给自足（Self-Sufficiency in Growth Signals）；
2. 抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；" J( W6 O' I4 H( U8 u/ J% T6 I
3. 抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)% E7 s3 `$ _( Y) G( [* R- ?+ h( K
4. 潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；
5. 持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；( M) X& q" l( |0 `; i+ ?& X* _
6. 组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)。
7. 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);9 f: E1 u( J# c! T
8. 炎症促进肿瘤发生（Tumor Promotion Inflammation）;" g! M6 X! L2 t# k
9. 细胞能量的失常（Deregulating Cellular Energetics）; - k" v; V' q7 v; R! U7 {
10. 基因组不稳定性和突变（Genome Instability and Mutation）。

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sunsong7

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藤椅

发表于 2011-5-3 11:03 |只看该作者

本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-3 11:23 编辑 + D$ y* ~: B9 Q( Y; c( |5 `( O

老狼这里列举一些癌细胞基本特征，有待补充完善：5 R* N, V4 i" _: r- x1 ?9 C

形态特征：! R' z( Z& P- g
癌细胞体积增大，且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等异常形态，具有“异形性”
癌细胞核可比正常大1-5倍，大小相差悬殊，核深染，核形态不规则，核膜呈锯齿状，染色质边移，出现巨大核仁，异常核分裂。4 Y; O( g) {" S# Y, G4 s( F( C
癌细胞核质比例失常，显著高于正常细胞，可达1:1，正常的分化细胞和之比仅为1:4-6。
癌细胞中微管变短，排列紊乱，微丝亦发生结构异常。
癌细胞排列：成片鳞癌细胞如平铺的鹅卵石样，但极性消失，排列不规则；腺癌可出现不规则的腺腔样排列；未分化癌则表现为束状(单行)排列及镶嵌样(成片)排列等特征。
癌细胞线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生，如嗜酸性细胞腺瘤中肥大的线粒体紧挤在细胞内，肝癌细胞中出现巨线粒体。5 j1 ?- {! [7 @) j* @: I  w
癌细胞细胞骨架紊乱，某些成分减少，骨架组装不正常。! f# Z/ n% G3 F& r4 o, }2 x  d

表型特征：) o$ S+ R8 K" e3 [
癌细胞的多种表型又回到了胚胎细胞的表型，不论在形态、功能和代谢诸方面都类似未分化的胚胎细胞。已知肿瘤细胞中表达的胎儿同功酶达20余种。% Z5 U( s. j. E& n7 u
癌细胞合成葡糖胺聚糖减少，导致细胞粘壁性能下降。- f& J. m' l. l6 {, R0 A  G5 ?& E
癌细胞表面发生一系列变化，由于细胞膜上的糖蛋白等物质减少，使细胞间粘着性降低，癌细胞容易脱落、溶解和侵入周围组织，并通过血液和淋巴液的循环，播散到身体的其他部分，造成扩散和转移。
癌细胞更容易被凝集素所凝集，引起细胞凝集所需的凝集素浓度很低。
癌细胞丢失了质膜上的主要组织相容性抗原，而出现了一些新的与细胞表面的糖蛋白修饰相关性膜抗原。
癌细胞具有丰富的游离核糖体。
% F3 e. T) _2 \
行为特征：
癌细胞中细胞凋亡相关的信号通路产生障碍，也就是说癌细胞具有不死性。癌细胞能无限增殖成为“不死”的永生细胞，而正常细胞只能分裂50～60次。
癌细胞具有自主性生长，其分裂和增殖并不因细胞相互接触而终止，丧失细胞的接触抑制作用。 0 O' }$ i. P- X/ E
癌细胞具有鲜明的生物学行为，癌细胞是细胞在恶劣的环境中生成的，特别具有反抗性。) n' D$ V5 A+ Q1 r/ l$ }
癌细胞反馈控制减弱或消失，它变得无正常规律，一旦遇到不利的条件（刺激、中伤）它就能转移，甚至隐匿起来（癌细胞有休眠、假死本领，由分裂增殖期迅速进入G0期）: i5 @4 Q6 y: Z4 O% L; V4 y
癌细胞倍增时间：胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌平均是31天；乳腺癌是40多天。
癌细胞的内外潜藏着自身无法克服和无法排除的逆转因素，这是它的特点，也是它的缺点，造就了它的不稳定性。
癌细胞面临不友好的“微环境”，有些细胞当即死亡，有些分裂数次后死亡，还有一些保持休眠状态，存活率仅为数亿分之一。$ f3 E7 [9 n/ N3 l7 l
癌细胞失去定着依赖性（anchorage dependence），可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。  A- g$ ~1 q& [) E' X
癌细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂与增殖。. D6 [; a1 d/ q5 _. J& V# w9 w
癌细胞具有可移植性，如人的肿瘤细胞可移植到鼠类体内，形成移植瘤。2 t8 u# z8 i; V  W0 s! u& ~
( ]  k1 f9 k6 a1 m6 b
代谢特征：- t) h6 I9 A5 x
癌细胞的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA的含量均明显增高。
癌细胞代谢失衡，蛋白质、核酸等的合成异常旺盛，甚至夺取正常组织的蛋白质分解产物以合成癌组织本身所需要的蛋白质，相反其分解代谢则显著降低。* s- s) [  q# V
线粒体功能障碍，即使在氧供应充分的条件下也主要是糖酵解途径获取能量，一个葡萄糖仅产生2个ATP（有氧呼吸可产生38个ATP）。8 v# [- n3 m0 _" N& P0 e
癌细胞代谢力强，吸收多，排泄的也多，对机体破坏性很大，癌细胞怕热。& m. y1 {6 e; o) p8 N
癌细胞葡萄糖运输增加，产生新的细胞分泌物,还有具有丰富的内质网和高尔基体等。
癌细胞却能在血清浓度很低的培养液中生长，对生长因子的需求量大大降低。

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板凳

发表于 2011-5-3 12:47 |只看该作者

癌细胞染色体特征：4 y3 j* e- T" w

染色体是细胞遗传的物质基础。肿瘤细胞在癌变过程中还发生了深刻的遗传学改变，并在染色体上以数量和结构改变的形式反映出来。

(1)染色体的数量改变正常细胞中染色体数目为二倍体。人类正常细胞的二倍体数为46。恶性肿瘤细胞中染色体数发生明显的改变，通常称之为非整倍体。多数情况下染色体数增加至三倍、四倍，甚至更多。肿瘤组织经常由不同的细胞亚群组成，但其中往往有一个是主要的、决定该肿瘤遗传学特性的亚群，称之为干细胞(stem cell)。但是即使在于细胞中，各个分裂细胞的染色体数也不尽相同。这种不均一性也是肿瘤细胞的特征之一。一般染色体数分布在低于二倍体至高于二倍体的较宽范围内，但往往有较多分裂细胞的染色体数集中于某一数目，称之为染色体的众数(modal number)。肿瘤细胞的染色体众数较常见者为三倍体左右，包括亚三倍体和超三倍体。
( X; O/ f% d' J4 {9 U& I" b
(2)染色体的结构改变  为了显示染色体的结构改变，从20世纪60年代起建立了一系列染色体显带技术，包括Q带、G带、C带、R带、T带等，其中应用最广的是G显带技术。为了进一步提高分辨率，后来又建立了高分辨G显带技术，可把染色体的细微变化精确地定位到某一特定染色体的某一区带上。有些结构改变在肿瘤细胞中发生频率很高，往往可超过80％，而且在细胞传代过程中一直保持稳定。这种非随机性的结构改变可能与肿瘤的发生发展有一定的联系。通常把带有非随机改变的染色体称为标志染色体。常见的结构性改变如下：3 o. D; L- b7 P& S

1)断裂(breakage)：分为染色单体断裂与染色体断裂两种。染色体断裂可导致缺失、易位等改变。

2)缺失(deletion)：可表现为整条染色体缺失或部分缺失。最典型的例子是视网膜母细胞瘤细胞中常发生第13号染色体长臂13q12～14区域缺失，从而导致抑癌基因RB的丢失，为该病发生的重要原因。
( n, a" u. [, F5 e
3)易位(translocation)：最典型的例子是慢性粒细胞性白血病的标志染色体(Ph染色体)。这是第9号染色体长臂远端与第22号染色体长臂远端相互易位所致。
$ y& f' G6 b% L& p1 Z  V- L
4)倒位(inversion)：根据倒位发生部位的不同，可分为臂内倒位和臂间倒位两种。

5)双微体(double minutes，DMs)和均染区(homogeneousstaining region，HSR)：均为基因扩增所致。DMs是分裂细胞中见到的双球形小体。HSR是染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域。
  J! p3 V4 A# [; {3 K) t& s  t0 K

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报纸

发表于 2011-5-3 13:47 |只看该作者

本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-3 13:50 编辑
4 p& n& W% Z, }7 j3 y. A) P
癌细胞的基因特征：癌基因（oncogene）、抑癌基因（tumor suppressor gene）和DNA修复基因（DNA repair gene）变异。包括点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。

原癌基因（proto-oncogenes）是细胞内的在细胞增殖和分化过程中起重要调节作用的基因。这些基因所编码的蛋白质都存在与细胞的各个组成部分中，包括细胞核、细胞质及细胞表面。只有当原癌基因发生突变导致其正常的结构和功能发生变化，也可以称原癌基因的活化，进而导致这种活化基因的表达和生物学功能发生时间核空间的错位，从而在肿瘤的发生、发展过程中起促进作用。
原癌基因异常表达，原癌基因存在于正常细胞中，在正常情况下并不表现出致癌性。只有在各种外因和内因作用下使细胞癌基因活化，才能导致肿瘤发生，大多数的环境致病因素如饮食、病毒、化学物质、射线的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的。：
1、点突变 :1983年，美国的Weinberg、Wigler和Cooper等的实验室分别从不同的人膀胱癌细胞系中分离到具有致癌活性的活化癌基因Ha-ras，活化的Ha-ras癌基因已在其第12密码子上发生了点突变。类似的情况还有肝癌中的N-ras点突变以及大肠癌中的K-ras点突变。
2、易位在人类伯基特淋巴瘤细胞系中，发现第8号染色体长臂远端易位在第2、22和14号染色体的一定部位，此处存在着免疫球蛋白基因，由于其经常进行活跃的转录，可提供强有力的启动子，而易位的8号染色体长臂远端含有c-myc癌基因，可被相邻启动子活化。
3、扩增在人慢性粒性白血病细胞系中，发现在染色体的均染区及双微体形成，并证明其中含有扩增的c-myc癌基因。

      sis 生长因子 Erwing网瘤- \- E9 ~/ _9 w- a3 w/ i
   　　erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌$ Z* g( X' a1 v8 c# K! y3 {+ ~
   　　fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1 受体髓性白血病5 v8 z  U4 S: t8 B3 M+ X
   　　ras G-蛋白肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌& {' M( n; O7 @/ s5 C3 Q' B
   　　src 非受体酪氨酸激酶鲁斯氏肉瘤2 ?& d2 Q/ w1 h( r+ ?3 {
   　　Abl-1 非受体酪氨酸激酶慢性髓性白血病
   　　raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶腮腺肿瘤  c6 L9 Z( e# i- ]% K" Z9 c
   　　vav 信号转导连接蛋白白血病
   　　myc 转录因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病
   　　myb 转录因子结肠癌
      fos 转录因子骨肉瘤! w9 i& m. R; t  @) O( f
   　　jun 转录因子, }# t" ~* r! [5 P! }, {5 m
   　　erb-A 转录因子急性非淋巴细胞白血病
   　　bcl-1 cyclinD1 B细胞淋巴瘤9 V. T% k% T/ y% h& r9 c$ t2 A
原癌基因产物可作为：
   　　1、生长因子，如sis(PDGF-β)，fgf家族(int-2，csf-1等)。
   　　2、生长因子受体(质膜)：具酪氨酸蛋白激酶活性，如neu，ht，met，erbB，trk，fms，ros-1等。
      　　3、非受体酪氨酸蛋白激酶(质膜／胞质)，如src家族：src，syn，fyn，abl，lck，ros，yes，fes，ret等。
   　　4、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(胞质)：如raf，raf-1，mos，pim-1。
   　　5、G蛋白(质膜内侧)，具GTP结合作用和GTP酶活性，如ras家族中的 H-ras，K-ras，N-ras，以及mel和ral等。7 I+ ~' y1 k0 S9 p
   　　6．核内DNA结合蛋白(转录因子) 如myc家族，fos家族，Jun家族，ets家族，rel，erb A(类固醇激素受体), o2 ~8 @- o7 q6 o/ c  p

抑癌基因（antioncogene）编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。如p53基因和成视网膜细胞瘤基因(Rb基因)。
抑癌基因的产物主要包括（表16-2）：①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。& `0 j. [" g" x4 A
抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型
) a# v+ d  R& F
DNA修复基因（DNA repair gene）：DNA修复系统基因在维持基因组功能整体性，这些基因的丢失或者沉默被称为错配修复基因，导致遗传性癌症易感综合征，参与DNA双链断裂修复,因此其基因又称为DNA修复基因,即XRCC-7DNA-PKcs、XRCC-5Ku80、XRCC-6Ku70.DNA-PKcs是DNA依赖蛋白激酶复合体的催化亚单位,具有丝氨酸苏氨酸激酶活性,对磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)激酶抑制剂Wortmannin敏感。XRCC1是DNA修复系统中碱基切除修复系统的重要蛋白质，XRCC 1基因中主要存在3个单核苷酸多态，分别位于第6、9和10外显子中，依次为C26304T、G27466A和G28152A，分别导致相应氨基酸残基的改变(Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln)。  O5 s1 [; i/ y

DNA甲基化（DNA methylation） DNA碱基上添入甲基基团的化学修饰现象。DNA甲基化状态的改变可导致基因结构和功能异常。DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤（7-mG）。在甲基转移酶的催化下，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基基团的化学修饰现象。通常发生在5′胞嘧啶位置上，具有调节基因表达和保护DNA该位点不受特定限制酶降解的作用。DNA的甲基化可引起基因的失活，DNA去甲基化可以使沉默的染色质转变为激活状态，癌细胞表现为DNA异常甲基化。

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地板

发表于 2011-5-3 14:17 |只看该作者

癌细胞的miRNA特征：, G/ r! u! a3 z- l0 e' i
microRNA是一类约有18-24个核苷酸的非编码的小RNA分子，这些小RNA分子对目标mRNA起着负调作用。在动物中, 绝大多数miRNA可以通过与靶基因3′UTR区互补结合, 抑制靶基因翻译成蛋白质, 进而在细胞、组织或个体水平上影响生物体的生长发育, 并参与多种疾病过程[7,8]. 一系列的研究表明miRNA在细胞生长和凋亡、血细胞分化、同源异形盒基因调节、神经元的极性、胰岛素分泌、大脑形态形成、心脏发生、胚胎发育和脂肪代谢等过程中发挥重要作用. miRNA在不同组织和疾病中的表达谱分析发现, miRNA的表达谱具有明显的组织特异性, 在一些疾病中miRNA的表达谱改变具有明显的特征, 尤其是miRNA在不同肿瘤中具有特定的表达模式.
在正常组织中，miRNA 正常转录，加工，结合到靶mRNA 的互补位点，通过抑制蛋白翻译或是改变mRNA 的稳定性来抑制基因表达。最终的结果是，细胞生长、增殖、分化和死亡保持在一个正常的水平。 c2 o' @% Y' S$ N4 U G
一个起肿瘤抑制基因作用的miRNA 表达下降或者缺失，导致肿瘤形成。成熟miRNA水平下降可能是由于miRNA 生物合成的任何步骤的缺陷造成的，而这最终将导致不适当的miRNA 的靶蛋白的表达。最后的结果可能导致过度增殖、侵入、凋亡的减少、不能正常分化或者去分化，引起肿瘤的形成。9 t( H% \* V! {1 G2 ]
具有癌基因功能的miRNA 的过表达也将导致肿瘤发生。在这种情形下，在异常组织或是不适当的发育阶段这些miRNA 的表达增加，可能导致其靶基因（抑癌基因）的表达下降，引起肿瘤形成。miRNA 的表达增加，可能是由于miRNA 基因的扩增，持续性的启动子活性，miRNA 加工的效率增高，或是miRNA 的稳定性提高。

*miRNA可在不同水平上调节基因的表达，据推测microRNA能够调节人类三分之一的基因，某些microRNA基因发生异常变化或是表达紊乱, 就可能导致生理过程异常。
*大约50%的得到注解的miRNAs 在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点（fragile site）。在不同组织来源的肿瘤细胞系中miRNA 的水平及其调节作用是不同的。同一组织来源的肿瘤细胞系中，miRNA的水平及其调节作用不同。% C6 S$ G, I$ I/ q6 p: D& l! C( e
*miRNA 既可作为抑癌基因, 下调原癌基因的活性; 也可作为癌基因,下调抑癌基因的活性。% l6 F8 m7 J" [; O, L! _7 ?
*一些MicroRNA可以发挥抗凋亡基因的作用。使细胞通过免疫逃避而具有的无限增值的潜能，发展为肿瘤细胞。
9 @! o9 m. a7 h- W

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发表于 2011-5-3 14:47 |只看该作者

本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-3 15:03 编辑

癌细胞的免疫学特征
9 g4 ?% \* l* z' v4 U6 D
免疫监视(immune surveillance)：) E$ x5 _+ s9 T9 e$ c( f8 `( a
机体的免疫系统可以发挥监视作用，识别并消灭任何表达新抗原的“异己”成分或突变细胞，以保持机体内环境的稳定。当机体免疫监视功能低下，无法有效清除“异己”成分或突变细胞时，就可能发生肿瘤。如器官移植中，药物抑制机体排斥反应而造成免疫功能低下，可使肿瘤的发生率增高。CD4T细胞缺陷的AIDS患者易患肉瘤和淋巴瘤。另外，被肿瘤抗原致敏的T细胞具有特异性杀伤靶细胞功能、某些肿瘤在体内可自行消退，以及原发性肿瘤切除后，转移瘤的消失，都间接支持了机体免疫监视功能的存在。1 P' e+ O; ^4 x/ m' |2 Y- D8 ~0 c% X7 H

免疫逃逸（immune evasion）
虽然机体的免疫系统能对肿瘤细胞产生免疫应答，并消除肿瘤，但是仍有一定比例的原发性肿瘤在宿主体内生长，并易于转移和复发。也就是说，某些肿瘤能逃避机体免疫系统的攻击，这就是所谓的免疫逃逸，机制可能有：

①缺乏抗原性表位。肿瘤细胞不表达与正常抗原有质或量差别的抗原，或者宿主细胞不表达能与肿瘤抗原多肽结合的MHC分子，因而不能诱发特异性免疫应答；& L0 G( B) ?5 l% q
②MHCⅠ类抗原表达减少。已发现某些肿瘤，如甲状腺癌、喉癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和结肠癌等，细胞表面MHCⅠ类抗原不同程度表达降低或缺失，致使肿瘤抗原的加工呈递过程缺陷，CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃逸免疫攻击。实验表明，若将MHCⅠ类基因转染肿瘤细胞株，可使其成瘤性及转移率降低或消失； + `0 y; h' b1 W; n
③肿瘤抗原诱导的免疫耐受。如果肿瘤抗原作用于新生期机体的淋巴细胞或处于幼稚分化阶段的淋巴细胞，即可诱导对肿瘤抗原的免疫耐受。小鼠乳腺癌病毒诱发的肿瘤即是一个典型的例子。在新生期感染过此种病毒的鼠，到成年期再感染这种病毒时容易诱发乳腺癌，如果将该肿瘤移植给新生期未感染的同系小鼠，则诱发宿主产生较强的抗肿瘤免疫应答。这种现象在SV40转基因鼠中亦得到证实。
④缺乏共刺激信号。某些粘附分子在T细胞激活中起辅助刺激作用，许多肿瘤细胞中这类分子表达降低。例如大部分黑色素瘤转移标本中肿瘤细胞不表达B7，肿瘤抗原特异性T细胞因缺乏第二信号的刺激而不能激活，使肿瘤逃避了免疫攻击；
⑤肿瘤细胞的漏逸(sneaking through)。在肿瘤移植排斥反应实验中发现，少量肿瘤细胞移植可使宿主产生致死性肿瘤；而大量同样的肿瘤细胞移植可出现排斥反应。推测可能是少量肿瘤细胞不足以刺激免疫系统产生有效的免疫应答。待肿瘤形成细胞集团，肿瘤抗原的突变使得免疫系统不能识别和应答；( R: \5 |8 L% \$ a2 M8 x
⑥免疫选择和抗原调变。在肿瘤形成的过程中，对免疫监视敏感的肿瘤细胞被消灭，而不敏感的肿瘤细胞存活下来，这种现象称为免疫选择(immunos election)。其机制可能为肿瘤抗原发生调变，抗原内在化或形成抗原抗体复合物从细胞表面脱落；或者是肿瘤细胞抗原突变，逃避了免疫系统的攻击；* y" w) |+ T. E6 s! i
⑦肿瘤抗原被覆盖。肿瘤细胞可表达高水平的唾液酸粘多糖，或表达纤凝激活系统，使得肿瘤细胞表面的抗原被掩蔽，不被免疫细胞识别和杀伤；& [8 q' e! K* ?- G
⑧肿瘤产生的免疫抑制物。肿瘤产生的免疫抑制物的一个例子是转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)，多种肿瘤细胞可大量分泌TGF-β，可在很大程度上抑制淋巴细胞和MΦ的免疫功能。 & j( t8 V" ?% s8 O
⑨与宿主免疫系统有关的因素：宿主免疫功能低下或免疫耐受，或APC提呈功能低下等因素，均有助于肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击。

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8楼

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本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-4 14:02 编辑 $ b. v8 C4 \0 D
) T* W1 m) s  z  S
肿瘤的DNA甲基化特征——肿瘤细胞的DNA低甲基化状态及HAT、HDAC之间的平衡常发生改变。参议肿瘤活动任一过程的基因都可发生甲基化的异常，对常见的98种人类原发肿瘤的基因组进行分析，发现每种肿瘤至少有600个异常甲基化的CpG岛。) d/ U5 u) J! m4 n6 X
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大量的研究显示肿瘤细胞中DNA甲基转移酶的活性出现异常，细胞中常有总DNA甲基转移酶活性增加，正常甲基化位点中的甲基化广泛丢失，更多区域的高甲基化。 DNA甲基化可能以下列机制中的一种或多种对肿瘤形成起作用。

1.  肿瘤细胞中C→T突变：DNA MTase作用靶位点CpG二核苷酸中胞嘧啶残基的高突变率可用C→T转换比率的增加来解释， C→T转换由5mC的水解脱氨基作用引起。例如超过50%的人实体瘤出现肿瘤抑制基因p53基因的突变［6］，估计这些突变中24%是CpG二核苷酸C→T转换。提示DNA甲基化可以引起这些突变［7］。& y9 Y) l. A, X1 m' O1 p. _: ?
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2  癌中的低甲基化：在人肿瘤中，除整体基因组低甲基化外，特殊癌基因也存在低甲基化。在B细胞性慢性淋巴细胞性白血病抗凋亡基因bcl2及肺癌和结肠癌原癌基因Kras中，都发现甲基化与基因表达有负相关。: T  _* x% d+ b! E+ j

3  肿瘤抑制基因的高甲基化 ：Rb基因是最先被发现的CpG岛高甲基化的肿瘤抑制基因。随后在体外实验中发现Rb启动子区域甲基化直接阻止启动子的失活。Herman等［8］检测26例无VHL基因内突变的肾透明细胞癌病变细胞，发现有5例VHL基因CpG岛高甲基化和基因表达的缺失。在大多数实体瘤，p16基因5′端CpG岛常被甲基化而失活。由高甲基化介导的p16基因的失活已经在脑癌、肺癌、结肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌和非何杰金淋巴瘤中得到证实。由甲基化介导的p15基因的失活主要发生在造血系肿瘤如急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病等。脊髓发育不良综合征中，p15基因高甲基化及多种骨髓瘤中p15和p16同时高甲基化已得到证实［9］。9 w3 z- w5 L' d5 P2 v8 S
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4  诱导染色体的不稳定性：Feinberg等的研究支持DNA甲基化同染色体完整性有关的假设。这个实验显示在结肠腺瘤和结肠腺癌中，染色体组中的5mC成分平均各有8%和10%的减低，良性和恶性之间无明显差异。

5  肿瘤中DNA  MTase活性的改变：最近几年的研究证明，瘤细胞中DNA MTase的活性是增加的。 Kautiainen和Jones各检查了9例致瘤的和非致瘤的细胞株，其中7例肿瘤细胞甲基转移酶活性高于非肿瘤细胞4-3000倍不等。有报道显示，同一个结肠癌病人的癌组织较正常粘膜层DNA MTase水平增高。
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在正常情况下非甲基化CpG岛的高甲基化，导致肿瘤抑制基因的失活；CpG甲基化可以促进肿瘤相关基因突变，因为5—甲基胞嘧啶可自发或在S—腺苷蛋氨酸的作用下脱氨而变为胸腺嘧啶，使甲基化的CpG突变为TpG。这是最常见的突变，在抑癌基因p53中也最常见，是肿瘤相关基因甲基化促进细胞恶变的一种机制。癌基因的低甲基化也可能与肿瘤发生有关。由于DNA局部甲基化增强在肿瘤中最常见，与肿瘤的关系比较明确，因此被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。近几年所发现的肿瘤细胞部分异常甲基化基因见表。# ]' ?- W; ]8 S+ E0 Q! Q' p
获得表型                            甲基化沉默基因                                                          基因功能 ' o3 z( Y2 g  L" u
对生长抑制信号不敏感                   P16CDKN2A                                                                            抑制CDK
                                                                     RARβ
                                                                  14—3—3σ
自身产生生长信号                      RASSFlA                                                                                  调控RAS信号途径
逃避凋亡                               Capase—8                                                                            起始凋亡
                                    TMSl                                                                                     促凋亡 ! H) c# t2 j. z- ]
                                    DAP激酶                                                                                     促凋亡 1 X$ R6 {7 L9 u" D0 ^& a8 N
                                    P14AFR                                                                                  促凋亡 - S7 p0 r: p. {  f
无限增殖                               Rb                                                                                           抑癌基因
维持血管生成                         血小板反应蛋白1(thrombospondin1)                                     抑制血管生成 / O0 [' K2 P* E; v: i7 g$ ~$ V
                                    VHL " h$ N: u, \$ o
增加侵袭和转移能力                   E—钙粘连蛋白                                                             抑制转移 ; \5 L, H8 a/ f8 _- A8 X& D; S
                                    TIMP3                                                                                     抑制转移 4 l: F. K( i, N% m1 S
基因组不稳定                         hMLH l                                                                                     DNA错配修复
                                    MGMT                                                                                     修复烷化鸟嘌呤 % c" I! Q$ |7 G" c4 N6 B, a
                                    BRCAl                                                                                     修复DNA损丧 7 I  Q  P' j# Z( n