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应该说哺乳动物Active DNA Demethylation研究还不是很清楚(remain elusive),所以这方面的研究最近几年很热。6 s$ r( B: K( u8 V9 v+ I
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于是有很多种基于一些植物或低等动物的实验结果,有很多种假设被提出来,最近一篇有Zhang Yi(表观遗传研究的牛人) 写的比较好的综述如:Active DNA demethylation: many roads lead to Rome. 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 11(9): 607-620.& z8 j7 A% U; R
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1. AID介导的Active DNA Demethylation k! D* [+ h( `% [9 \' ~) N# z
美国科学院院士Blau, Helen M.于2010年(Bhutani, N., J. J. Brady, et al. (2010). "Reprogramming towards pluripotency requires AID-dependent DNA demethylation." Nature 463(7284): 1042-1047.)通过将人的成纤维细胞(hMEF)和小鼠的胚胎干细胞(mES)融合得到的异核体(heterokaryons)证明AID参与细胞融合过程中hMEF中Nanog和Oct4的去甲基化:RNA干扰AID后,Nanog和Oct4表达量明显下降,这与Nanog和Oct4的去甲基化程度下降相符;当过表达AID后,再RNA干扰AID时, Nanog和Oct4表达量明显增加而且去甲基化程度很明显;所以AID参与了Active DNA Demethylation 过程;提出的模型如图
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# O! ~6 T, K9 Y8 O2. Tet1 介导的Active DNA Demethylation: ^5 G" l& y5 {4 D% G
( r o* W0 W# q6 l2 Y5 w" k# w还是Zhang Yi (Ito, S., A. C. D/'Alessio, et al. (2010). "Role of Tet proteins in 5mC to 5hmC conversion, ES-cell self-renewal and inner cell mass specification." Nature 466(7310): 1129-1133.)研究组发现, Tet1可以将5mC转化成5hmC(去甲基化的第一步), 当干扰掉Tet1,会使ES细胞中Nanog启动子的甲基化程度升高,而ES细胞失去自我更新能力;而过表达Nanog却可以rescue Tet1 knock-down 的phenotypes,这些结果表明Tet1直接targets Nanog,并通过调节Nanog 的甲基化水平来调节其表达。3 U) s( ~ R+ V f5 z
' H+ H( W# j, m! J7 ^" L3. AID 和 Tet1介导途径的整合. @: Z# o0 [# E. f2 T# Q2 b- n
( q5 m+ g! C/ D2 W" s2011年,Johns Hopkins University 的Hongjun Song等发现AID 和Tet1两个可以整合到一起,细胞内首先通过Tet1将5mC转化成5hmC,然后5hmC在AID等的作用下转化成5hmU,最后通过碱基切除修复将5hmU变成C,最终达到去甲基化的目的;具体步骤见图所示
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以上是鄙人对Active DNA Demethylation研究进展的一点总结,算抛砖引玉吧,希望大家多提供些线索,一些探讨探讨咯·~~~" d- k, ?6 S+ W0 y K
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