关于iPS安全性的思考

lujunyan_1118

Nature中有研究发现，iPS细胞的表观遗传修饰虽然大体上与ES相似，但是细节上有很多不一样的区域，有些是abnormal modifications，可能是影响iPS细胞安全性因素之一。
  S' `- x) ]! {3 O$ }《Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells》
7 s8 x; b- J7 I0 L. `
+ O8 o- ^# k/ _, _, \另外在同一期Nature，有文章发现，在iPSCs reprogramming的过程中，也发生了基因序列的突变。文章分析这其中的原因可能有几个：有可能reprogramming的过程本身就具有致突变性，也有可能是由于iPS效率低下，在colony picking，subsequent culturing 的过程中，时间较长，细胞需要增值的数量较多，而这种突变被选择（自然选择？）积累导致突变的产生。若是后面一种可能，则如果大幅提高iPS转化效率，避免colony picking 和 clonal expansion，减少细胞增殖代数，则可以有效地避免这些具有危险性的突变。$ O1 X( R7 o; k1 _$ s# b
0 U2 U6 e" U2 ~  A
那么，iPS细胞转化为癌细胞的威胁就不只源于原癌基因的直接插入，或者在诱导过程中原癌基因的激活，可能是因为在iPS诱导成功后，细胞高速增殖，在自然选择的压力下，增殖速度更快，生存能力更强的细胞被选择出来，在这种自然选的的压力下，导致增值能力强的癌细胞被选择。
  i4 I& C( `: u# W / p! c, |& P' @- O9 X7 z8 G
如果事实如此，那么要克服iPS安全性的弱点，可能要从另外的方面下手，也将克服更大的障碍————强大的自然选择压力
4 I$ e. {! r. ~7 v ! G* v( R- h! T! G6 f, D7 j1 t
为何体内的多能，或者专能干细胞很少转化成癌细胞（也许确实有？就是导致癌症的原因？）。可能是：1.体内干细胞分裂速度慢，远不如体外细胞系的培养。。2.体内有强大的免疫监视5 Y: t8 V* s7 Q* c" G* L  Z2 ^: ]
" Z9 X1 Z/ i2 B# G/ }
这样的话，要解决iPS细胞安全性问题，是不是就面临着更大的挑战。 要想避免在诱导过程中genetic and epigenetic 的 abnormallity，就要缩短诱导时间，提高诱导效率。而目前提高诱导效率的方法，包括采用小分子，siRNA，一些蛋白，可能会进一步导致染色体组的不稳定，而导致异常的发生。  ) A( l9 u) w" e
' C* G: C( C$ L: W
那如何能即提高iPS的诱导效率，又能避免这些促重编程因子的致癌作用呢？

marrowstem

       人为的增加细胞的分裂次数和增加细胞分裂的速度肯定会增加突变发生的机会，而并不一定需要外来物质对基因组的干扰，因为DNA本身也存在千万分之几自发突变概率。
5 G2 ?( {- c" E+ O! N      所以我认为这两篇发在Nature上的paper抓住了细胞重编程问题的关键点，就像打蛇要打七寸；- W$ [, ~4 E( K$ \
       另外我也认为，iPS细胞的多潜能性到底是诱导出来的、还是因为增值速度加快及细胞分裂次数增多背景下突变出来的这样一个问题？可能又是iPS细胞几乎绕不过去的一道坎。

marrowstem

3 ^; g- r9 d. ~' K8 {

3 A5 g" H$ c0 i! x+ l, M7 k       在如此漫长的诱导过程中，要保证iPS细胞的安全性绝不是一件可以容易做到的事。因为重编程里面可以发生的事数不胜数，而机制却又是一团乱麻。

lujunyan_1118

回复 marrowstem 的帖子8 G# f/ R  m: J: {# H

% u; T1 x8 s& {8 X/ \) e' k如果按照Yamanaka的stochastic model来说，诱导就必须经过一段相对较长的时间，不管用什么方法加速，细胞都要在充满竞争压力的环境下被选择。 所以可能最好的办法就是对诱导的iPS细胞进行genetic & epigenetic analysis，安全的在进行运用，不过这样就增大了成本，进一步降低了效率9 o, m+ N0 g$ N+ ]  T' q
# Y7 z8 U4 [" a" _
而按照elite model， muse 细胞真的存在的话，事情可能就简单一点，既然Muse细胞已经具有了很高的全能型，不用任何转基因就可以发育成三个胚层，那要做的就是如何克服 epigenetic barrier，使 Muse细胞的全能型更充分体现出来，并且发明更好的方法，类似FACS那样的能自动分离富集Muse细胞。5 \* M7 e. c- D' `2 a: _6 \8 u! X

! p4 [- r" c: c  A5 v! t; R- u% A

aoppolle

有些事情太变态了就无法保证安全性，iPS肯定也不例外

treestem

回复 marrowstem 的帖子$ S+ [3 |7 D- N* e# ]
) d3 H! |9 j% L( x4 i' \
"增值速度加快及细胞分裂次数增多背景下突变出来"基因突变的几率在“10-6~10-9",与iPS细胞的形成效率不相符啊？

huangcong1988

本来现阶段对于ips的研究就处于瓶颈阶段，既要考虑提高效率，又要提高其安全性，现在看来真的是很麻烦，因为之前就有提高效率与提高安全性不并行的报道，它们似乎是两个矛盾的过程，但是，这都是在ips诱导机理不明的今天才有的问题，所以，个人认为，现在单做效率方面的研究或单做安全性方面的研究，抑或结合两者的研究都只是浅层次的，做再多都只能在某一或者很小的某些方面有进展，但ips的实质仍会是一无所知。还是觉得机制研究是根本，把ips的诱导过程一步一步研究透彻，诱导过程中参与的信号通路，基因表达情况，表观遗传修饰等等，由点及线，由线及面，连成网，再深入，还可以考虑小分子的变化，还可以考虑能量变化，甚至是所参与的化学过程等等。个人还有个想法就是将ips的又到过程先拆分成一个一个小的时间段，每个小的时间段研究清楚了再把时间段串联起来，不过想想，整体不是局部简单的叠加，又觉得这样很不实际，不管怎样，还是顶ips！

lujunyan_1118

回复 huangcong1988 的帖子6 n- v+ g; \4 x6 K: D
/ m$ I/ w: \( }0 B7 Y7 j) O
哎，就怕iPS研究到时候跟肿瘤的研究一样，几十年了还没有搞清楚

huangcong1988

回复 lujunyan_1118 的帖子
" b) M7 L/ e" ?$ O' J0 q6 P  h. `; y4 |5 k# f4 d- n% B( V8 ?! O
呵呵，即使几十年研究没结果也没什么，真正做研究就是这样，主要是过程，没有结果也是结果，虽然癌症肿瘤到现在还是没搞清楚，但要相信人类的力量，而且对于像癌症肿瘤这种热门的研究，更是容易让人急功近利，所以现在很多人都是只做一些表面的研究，只要能快发文章就行，看看那BMC吧，真是。。。这才是最大的悲哀

前途似锦

真是有些迷糊呢，ips肯定有过“其他”细胞之处