关于iPS安全性的思考

lujunyan_1118

Nature中有研究发现，iPS细胞的表观遗传修饰虽然大体上与ES相似，但是细节上有很多不一样的区域，有些是abnormal modifications，可能是影响iPS细胞安全性因素之一。4 o2 S2 W! [1 B, t5 m
《Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells》
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另外在同一期Nature，有文章发现，在iPSCs reprogramming的过程中，也发生了基因序列的突变。文章分析这其中的原因可能有几个：有可能reprogramming的过程本身就具有致突变性，也有可能是由于iPS效率低下，在colony picking，subsequent culturing 的过程中，时间较长，细胞需要增值的数量较多，而这种突变被选择（自然选择？）积累导致突变的产生。若是后面一种可能，则如果大幅提高iPS转化效率，避免colony picking 和 clonal expansion，减少细胞增殖代数，则可以有效地避免这些具有危险性的突变。/ X. b& \4 K* F* `/ w
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那么，iPS细胞转化为癌细胞的威胁就不只源于原癌基因的直接插入，或者在诱导过程中原癌基因的激活，可能是因为在iPS诱导成功后，细胞高速增殖，在自然选择的压力下，增殖速度更快，生存能力更强的细胞被选择出来，在这种自然选的的压力下，导致增值能力强的癌细胞被选择。( V  \$ L: X' r- C+ i5 O
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如果事实如此，那么要克服iPS安全性的弱点，可能要从另外的方面下手，也将克服更大的障碍————强大的自然选择压力
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) k7 ^- ~7 I+ U& Q为何体内的多能，或者专能干细胞很少转化成癌细胞（也许确实有？就是导致癌症的原因？）。可能是：1.体内干细胞分裂速度慢，远不如体外细胞系的培养。。2.体内有强大的免疫监视$ ~6 i* ^1 N, T0 S4 h
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这样的话，要解决iPS细胞安全性问题，是不是就面临着更大的挑战。 要想避免在诱导过程中genetic and epigenetic 的 abnormallity，就要缩短诱导时间，提高诱导效率。而目前提高诱导效率的方法，包括采用小分子，siRNA，一些蛋白，可能会进一步导致染色体组的不稳定，而导致异常的发生。  1 j, ~$ ?! O* z$ i5 W" ~/ r0 E  \

2 O  L; P! A- d9 x那如何能即提高iPS的诱导效率，又能避免这些促重编程因子的致癌作用呢？

cao10008

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8 m; E& i. }; U, N/ v楼上认为干细胞不具有无限增殖的能力我不认同，应该说任何细胞都具有这种能力，只是一旦这种能力被激活后我们称之为肿瘤细胞。

bin

自然选择的压力下，细胞逐渐癌变。这是一个全新的概念，细想起来也是十分有道理的。我们的干细胞（无论是什么干细胞）从理论上讲是拥有无限增值能力，但事实完全不是这样。随着细胞传代次数的增加，细胞将逐渐失去其正常核型而趋向于肿瘤化。我记得好像有一篇文献上讲了BMSC仅仅经过几代培养，移植后就会在动物体内产生肌瘤，细胞正常核型完全改变。我师姐有一批BMSC，是由一个细胞单克隆得来，经过两年连续培养，选择细胞已经完全肿瘤化了。
; B9 m+ A. \8 }' S5 fiPS完全打破了生命的发育过程，由一个终末分化的细胞产生一个全能干细胞，先且不说癌基因导入和可能的癌基因被激活，终末细胞的端粒缺损该如何弥补？终末细胞在先前的DNA复制中产生错误该终末修复？就算是生殖细胞也是在胚胎时期就已经形成精原或卵原细胞存在于生殖腺中，成年后才产生成熟的生殖细胞。& ~7 r; M: |% V' ~2 {
干细胞同癌细胞有很多相似处，干细胞的安全性也是我们研究中必须要加以重视的问题，毕竟干细胞研究最终目的是用于临床治疗，若过不了安全性这一关，什么研究都是白干。

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自然选择的压力下，细胞逐渐癌变。这是一个全新的概念，细想起来也是十分有道理的。我们的干细胞（无论是什么干细胞）从理论上讲是拥有无限增值能力，但事实完全不是这样。随着细胞传代次数的增加，细胞将逐渐失去其正常核型而趋向于肿瘤化。我记得好像有一篇文献上讲了BMSC仅仅经过几代培养，移植后就会在动物体内产生肌瘤，细胞正常核型完全改变。我师姐有一批BMSC，是由一个细胞单克隆得来，经过两年连续培养，选择细胞已经完全肿瘤化了。
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/ N% M6 H2 V. ^( X2 q8 g干细胞同癌细胞有很多相似处，干细胞的安全性也是我们研究中必须要加以重视的问题，比较干细胞研究最终目的是用于临床治疗，若过不了安全性这一关，什么研究都是白干。

lujunyan_1118

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当时仅靠四个转录因子，就让细胞自己完成了重编程这么一个复杂的过程，就好像告诉细胞了四个单词“You can reprogram now” ， 细胞就自行的，非人为参与的完成了这一过程。现在看来这一结果真是 Too good to be true 了。
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; H+ i, X7 x( b8 n. p' l如果细胞是一个复杂封装好的程序，那么细胞表面的受体，通道就好像这一程序的用户接口，而细胞内的转录调控，表观遗传修饰就好似程序内部具体的循环语句，条件判断语句。 在我们对细胞这一复杂的程序没有完全弄清楚的情况下，最好的办法是不是要最大程度的弄清楚我们怎么能利用细胞外部的接口，去告诉细胞自己能做的什么事情。  就像我们使用电脑程序一样，我们只是下达我们的命令，并不关心程序是如何运行的。  当然，对程序内部的研究也是要必须要进行的。  但是在内部程序没用完全弄清楚的情况下，去自己改动源代码，就像我们去操纵细胞内部得转录调控，去想办法改变表观遗传状态，就会有很大的可能导致程序出错，产生有安全性隐患的iPS这样的畸形结果？$ y* ^& B5 I5 r) U/ ~

+ l8 b3 \% e* b! |1 d稍微扯远一点，为什么现在市场上已知靶点的药物, 作用于GPCR及其他膜受体的药物占了非常大的比重？我想可能的原因就是这些作用都在整个细胞信号通路的最上游，其后续过程都是细胞内部自己完成的，人为干预的细胞内过程越少，其安全性就越高。
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所以，在我们要深入研究重编程机制的同时，要想能更快，更好的将体细胞重编程技术应用于实际，是不是我们更应当关注细胞表面的受体，研究如何从信号通路的更上游入手，提高重编程效率，增加iPS细胞安全性，去告诉细胞重编程，而不是教细胞怎样重编程。而不是妄想通过改变某个基因的甲基化状态，改变组蛋白修饰来促进重编程，这样在对机制不了解的情况下，对内部过程的过多干预反而会增加安全隐患？  6 E/ X+ g' s/ u, R# l( P

+ \, |, N, X( D  }/ X1 W当然，表观遗传修饰对重编程影响这一内容对于重编程机制的研究还是十分重要的。

jhu132llh

其实IPS也研究这多年了，但是其实很多的研究力量还是集中于哪些细胞可以用来诱导IPS，又有哪些细胞原来没有被诱导出来这次又被诱导出来了，抑或是又新用了什么因子或者小分子蛋白什么的诱导出来了IPS。
( R; z) o, r/ Z    但是，相反的是很少有人来研究了为什么因子和蛋白或者RNA能诱导出来IPS，为什么IPS的诱导效率是那么的低，以致科学家们都怀疑其实IPS不是诱导出出来的，而是本身细胞群里就有类干细胞，诱导过程只是把它选择出来了。
3 @0 B( y. Z% h' P# y7 e) z    而这两篇文章给我们揭开了一个新的机理性问题，就是IPS诱导过程中的突变问题。IPS之所以一被诱导出来就能引起科学界的轰动，其原因不光是其的创新性而尤其是是其及其广大的应用性；但是，接下来的研究证明IPS的缺陷也如它的价值一样明显：低诱导性、致癌性、高突变性、等等，这些因素都严重制约着IPS的应用和价值。0 \) `# _) s9 _; G, p0 ?) D0 W. G" k
    那么，我们就需要来研究为什么IPS会出现这些那些的问题，而我们体内一部分正常细胞的此过程就很少出现这些问题？究竟是体内的微环境更合理，我们还有诱导去分化的机制没发现？还是体内强大的监视系统在不断的检测细胞，一旦发现异常立即处理，我们怎么在体外模拟这个体系？还是体外诱导IPS本身的选择体系就有问题，怎么样来优化体系以期得到质量更好更高的IPS？6 p. d7 }4 W9 h( M9 [4 q) A" P
    正如这几篇文章所述：目前IPS的选择机制就有问题，强大的选择压力总是把那些发生了癌变的生存能力和活力更强大的异常细胞给选择出来了，而正常的诱导细胞可能就被汪洋的异常细胞所埋藏了。

xuetian

ips研究确实应该考虑好他的安全性问题，安全性问题解决后，才能应用于临床

qingbao

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5 `) A% P3 V; C! `3 a# [
制造iPS的初衷是为了规避伦理约束，iPS本身是否也在悄悄地违背着伦理？让已经成熟的生命元素“返老还童”，这是违背自然规律的。让一个本来就不是来自正常途径的事物要让它进入正常生长发育状态，为人类所用，这不是一件简单的事情，能不能做到也未可知。
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1 j' X$ u1 z8 D我怎么觉得iPS有点像阿凡达啊。将人类DNA和Na'vi人的DNA结合在一起，制造了一个克隆Na'vi人，这个克隆Na'vi人可以让人类的意识进驻其中，成为人类在这个星球上自由活动的“化身”，这个化身可以为人类所用，实现人类想要达到的目的，期望用它来解决地球资源日渐枯竭带来的能源危机。8 d* a$ t0 I# b2 r* r
iPS是利用外源基因与成熟体细胞结合，经过一系列逆转，想要将这个人类自己都还搞不清楚的东西为他们所用，实现他们的目的。在人类的眼中，潘多拉星球上的生物类似于人类机体内的疾病，比如癌症等，人类对这些生物并不了解，但是却想利用所谓的智慧去征服他们。" C/ G1 m6 Z7 X4 M& H# K
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阿凡达最后叛变了，因为人性中对生命和自然最朴素的认识和对爱的渴望。邪恶的征服和占有欲终究是达不到最后胜利的。iPS或许也有自己的思想，也有自己的情感，你让它做的事情未必是它想做的，你对它真的有多少了解，你了解它的内心世界和情感世界了吗？对于任何一个事物、一个生命体，是否应该有足够了解了，跟它友好相处了，才有可能为你所用，否则人类愈演愈烈的认为有能力征服一切的自我、自负是要受伤的。9 L' d3 i8 S! A
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说我消极也好，说我没理想也好，我对目前科学界的浮躁、急功近利的科研现状抱不看好态度，尤其对国内的现状担忧，“天外有天、人外有人”在哪里都适用。最可怕的事情不是没有知识，而是掌握着知识、话语权和资源的这些人缺乏对人性的思考和尊重。( A' V& t6 [8 W! Y7 u9 \
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“I see you 我懂你（眼相见） 8 R3 o8 T% N( S( P# w
I see you 我的心懂你（心相连）“& R3 M) I# a& I$ J. d* a
敢问科学家们有把握做到吗？
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The sky people have sent us a message. 人类给我们带来了消息 6 @5 E' ?4 [6 b; o1 B% ~+ j6 F9 c
That they can take whatever they want. 他们可以为所欲为 & [5 b# w9 a) R" ]7 V
And no one can stop them. 而且没人能阻止 ) r; v( s  K/ E/ f2 }% t( m4 x% Q
But we will send them a message. 但是我们也要给他们送去消息
4 D* p& P9 \8 I& aYou ride out as fast as the wind can carry you. 你们要像疾风一样出发 ! V2 X4 }+ ^) M5 |, ~% K% m) d9 h
We tell the other clans to come. 告诉其他部落
( K  a( u$ F9 t& O( ?+ O% V- hYou tell that Turok Makto calls to them. 就说魅影骑士召唤他们
$ m2 Z# l: c% f) m2 N6 g, I0 [: C: IYou fly now! 现在就出发
& g$ _' L0 i! s) _With me! 和我一起 / P% k- a/ \0 w6 }$ f  v( q
My brothers, 兄弟们 0 d4 Q( Z. U: ?  o" {+ B& I+ n
sisters... 姐妹们 % t$ U- A/ t# |  F" n& y
And we will show the sky people. 我们要让他们知道 " K- U5 N/ s: ~. S  B1 t: \/ m
That they can not take whatever they want! 他们并不能为所欲为
* b8 U3 h% L! e% _2 ]" xAnd that this, this is our land! 因为，这里是——是我们的土地！
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前途似锦

真是有些迷糊呢，ips肯定有过“其他”细胞之处

huangcong1988

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呵呵，即使几十年研究没结果也没什么，真正做研究就是这样，主要是过程，没有结果也是结果，虽然癌症肿瘤到现在还是没搞清楚，但要相信人类的力量，而且对于像癌症肿瘤这种热门的研究，更是容易让人急功近利，所以现在很多人都是只做一些表面的研究，只要能快发文章就行，看看那BMC吧，真是。。。这才是最大的悲哀